Влияние эндогенных факторов

Дисметаболические процессы в организме являются причиной некоторых особых состояний при БА (астма физического усилия, аспириновая триада и др.).

Нервно-психические факторы вызывают обострение болезни примерно у 50% больных. Стрессовые ситуации запускают патологические нервно-рефлекторные реакции, приводящие к приступам удушья.

Дисгормональные нарушения как причинные факторы развития БА наиболее демонстративны при недостаточности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и дисфункции яичников.

Патогенез бронхиальной астмы

(Национальное соглашение по диагностике, профилактике и лечению БА)

Механизм воспаления респираторного тракта состоит из каскада событий - выброса иммунологических медиаторов в результате реали­зации как IgE-зависимых Т-лимфоцитзависимых, так и IgE-независи­мых Т-лимфоцитзависимых механизмов.

Воспаление стенки бронха при БА может быть представлено в виде каскада событий.

Первый этап – триггерный. Раздражающие факторы (триггеры), к которым относят аллергены, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), физическую нагрузку, вирусы, профессиональную пыль, холодный воздух и некоторые другие, приводят к активации тучных клеток, макрофагов и лимфоцитов.

Второй этап – высвобождение из активированных клеток биологически активных веществ (БАВ), включая эйкозаноиды, хемокины и цитокины.

Третий этап – миграция клеток к очагу воспаления под воздействием хемоаттрактантов, высвободившихся на предыдущем этапе, и активация адгезивных молекул, осуществляющих активный транспорт воспалительных клеток, в том числе эозинофилов.

Четвертый этап – активация клеток, прибывших в очаг воспаления. На этом этапе клетки воспаления высвобождают БАВ и свободные радикалы. Так, эозинофилы высвобождают белки и эйкозаноиды, играющие активную роль в воспалении стенки бронха.

Пятый этап – собственно повреждение стенки бронха вследствие инфильтрации клетками воспаления и высвобождения большого количества БАВ: слущивание бронхиального эпителия и активация нервных окончаний, образование вязкой мокроты, отек слизистого и подслизистого слоев, утолщение базальной мембраны, гипертрофия гладких мышц.

Шестой этап – обратное развитие воспаления, восстановление нормальной структуры бронха.

Под воздействием различных раздражающих факторов (триггеров) происходит усиленный распад арахидоновой кислоты, образующейся при участии фермента фосфолипазы А₂ из фосфолипидов мембран различных клеток (например, тучных клеток, эозинофилов, эпителиальных клеток и т.д.). Метаболизм арахидоновой кислоты приводит к образованию БАВ – простагландинов (ПГ), тромбоксана А₂ (циклооксигеназный путь) и лейкотриенов (ЛТ), гидроксиэйкозатетраеновых кислот и липоксинов (5-липооксигеназный путь). ЛТ – неоднородная группа жирных кислот, в которой выделяют дигидроксилейкотриен ЛTB4 и сульфидолейкотриены (или цистеиниллейкотриены сysЛT) ЛTC₄, ЛTD₄, ЛТE_4.

Иммунологические механизмы

В большинстве случаев астма первично является аллергической болезнью, что обуславливает ее развитие и манифестацию преимущес­твенно через IgE-зависимый механизм.

Иммунная система функционально разделена на антитело-зависи­мый иммунитет и клеточнозависимые процессы. В-лимфоциты про­дуцируют и секретируют специфические антитела, тогда как Т-лимфо­циты, в добавление к функции регуляции В-лимфоцитов, оказывают провоспалительное действие с помощью экспрессии цитотоксической активности (CD8+) и секреции цитокинов.

В основе иммунного ответа лежит активация Т-лимфоцитов антигеном. Взаимодействие между В-лимфоцитами, представляющими аллерген, и аллергенспецифическими Т-лимфоцитами, в конечном итоге, приводит к переключению синтеза иммуноглобулинов класса IgG и IgM на синтез IgE. Этот процесс и последующая воспалительная реакция являются результатом взаимодействия медиаторов. Все секретируемые активными клетками медиаторы участвуют в патологическом процессе, который развивается при БА и увеличивается в своей интенсивности во время обострений. В результате взаимодействия возникает бронхоспазм, гиперсекреция и отек слизистой бронхов - основные проявления БА.

Медиаторы воспаления

Иммунологический каскад и последующая воспалительная реакция являются результатом взаимодействия воспалительных медиаторов и цитокинов, секретированных как из резидентных, так и из ин­фильтрирующих клеток. Каждый из многих секретируемых медиа­торов имеет отношение к развитию характерного патологического процесса, который возникает при бронхиальной астме и увеличивается в своей интенсивности во время обострений болезни. В комплексе эти медиаторы приводят к бронхоспазму, гиперсекреции бронхиального дерева и отеку слизистой, что характеризует обострение брон­хиальной астмы. Хотя некоторые медиаторы обладают специфическим эффектом, многие (например, лейкотриены и простаноиды) могут воз­действовать на различные типы клеток. Прогрессу изучения в этой области будут способствовать наличие новых антагонистов медиаторов и ингибиторов синтеза, а также усовершенствование систем биологи­ческой детекции. В настоящее время изучается роль каждого медиа­тора и взаимодействия между ними.

IgЕ-зависимый Т-лимфоцитзависимый механизм

В большинстве случаев БА первично является аллергической болезнью, что предопределяет ее развитие и прогрессирование через IgE-зависимый механизм.

В-лимфоциты, дифференцируясь в плазматические клетки, секретируют специфический IgE. Это контролируется клоном специфических Т-лимфоцитов, появляющихся после экспозиции антигена. При наличии сенсибилизации к специфическому аллергену повторная встреча с ним усиливает продукцию специфических рецепторов на мембране тучной клетки, базофилов, эозинофилов, тромбоцитов, макрофагов. Аллергенспецифический IgE на поверхности клеток, связываясь соответствующим аллергеном, ведет к их активации и выбросу медиаторов, которые регулируют воспалительный процесс.

IgE-независимый Т-лимфоцитзависимый механизм

Помимо вовлечения IgE, Т-лимфоциты, при наличии соответствующего антигена, могут высвобождать цитокины, которые вызывают накопление и активацию лейкоцитов, в особенности, эозинофилов. В этом случае они могут прямо провоцировать начало воспалительного процесса. При наличии сенсибилизации дальнейшая экспозиция антигена вызывает активацию специфических Т-лимфоцитов, которые обладают способностью, как стимулировать продукцию IgE (хелперная функция), так и с помощью цитокинов привлекать и активировать лейкоциты. Таким образом, Т-лимфоциты могут напрямую усилить рост, дифференцировку, активацию и выживание тучных клеток. В этом смысле активированные Т-лимфоциты сами по себе являются провоспалительными клетками, действуя как клетки хелперы для стимуляции продукции IgE В-лимфоцитами и прямо участвуя в патологических изменениях, приводящих к обострению БА.

Роль лейкотриенов в развитии бронхиальной астмы

Лейкотриены (ЛТ) относятся к семейству липидных медиаторов и подразделяются на два класса: цистеиновые лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) и гидроксилейкотриены (LTB₄). Цистеиновые лейкотриены (cysLT) играют важную роль в патогенезе бронхиальной астмы: они обладают бронхоконстрикторным эффектом, стимулируют секрецию слизи, снижают мукоцилиарный клиренс, усиливают сосудистую проницаемость и индуцируют миграцию эозинофилов в очаг воспаления. Действие cysLT проявляется при их связи со специфическими cysLT-рецепторами.

Эффекты ЛТ

ЛТ B₄: • хемотаксис лейкоцитов; • адгезия нейтрофилов к эндотелию; • агрегация, высвобождение протеаз, образование супероксида нейтрофилами; • повышение проницаемости капилляров; ЛТ C₄, D₄ и E₄: • спазм гладкой мускулатуры, бронхиол и коронарных артерий; • спазм сосудов и отек; • привлечение эозинофилов; • повышение секреции слизи и снижение мукоцилиарного транспорта

Нейрогенная регуляция дыхательных путей

Многие неспецифические стимулы (дым, двуокись серы, пыль, холодный воздух и др.) провоцируют рефлекторный бронхоспазм. Это происходит в результате нарушения равновесия между возбуждающими (холинергическая, нехолинергическая, α-адренергическая) и ингибирующими (β-адренергическая и неадренергическая) системами.

В процессе контроля за тонусом бронхиального дерева важное место занимают нейропептиды: субстанция Р и вазоактивный интестинальный пептид (VIР). Нейрогенное воспаление с участием нейропептидов может сопровождать и усугублять уже имеющееся аллергическое воспаление, включая в патогенез БА механизм аксон-рефлекса. VIP является наиболее мощным эндогенным бронходилататором. Дисфункция в системе VIP возникает вторично в процессе воспаления при БА, что усугубляет гиперчувствительность бронхов и рефлекторный бронхоспазм.

Эндокринная регуляция дыхательных путей

Эндокринная система оказывает регулирующее влияние, в том числе и на иммунные системы с участием систем:

• гипоталамус-гипофиз-надпочечники,

• гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа,

• гипоталамус-гипофиз-тимус.

Развитие расстройств эндокринной системы часто приводит к наруше­нию чувствительности рецепторного аппарата бронхиального дерева и нак­лонностью к бронхоспазму. Течение бронхиальной астмы значительно ухудшается при гипертиреозе, в период менопаузы. Значительные изменения в течение бронхиальной астмы отмечаются в период беременности.