3.3 Кетоновые тела

Под термином «кетоновые (ацетоновые) тела» подразумевают ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат) СН₃СОСН₂СООН, β-окси-масляную кислоту (β-оксибутират, или D-3-гидроксибутират) СН₃СНОНСН₂СООН и ацетон СН₃СОСН₃.

В здоровом организме ацетон в крови присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбо-ксилирования ацетоацетата и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения.

Кетоновые тела образуются в печени. Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот, оказались ошибочными.

Во-первых, в обычных условиях промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот являются КоА-эфиры этих кислот, например β-оксибутирил-KоА, ацетоацетил-KоА.

Во-вторых, β-оксибутирил-KоА, образующийся в печени при β-оки-слении жирных кислот, имеет L-конфигурацию, в то время как β-окси-бутират, обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер.

Именно β-оксибутират D-конфигурации образуется в ходе мета-болического пути синтеза β-окси-β-метилглутарил-KоА (3-гидрокси-3-

метилглутарил-KоА):

На первом этапе из 2 молекул ацетил-KоА образуется ацетоацетил-KоА. Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетил-транс-феразой (3-кетотиолазой). Затем ацетоацетил-KоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-KоА. Реакция протекает под влиянием фермента гидро-ксиметилглутарил-KоА-синтетазы. Образовавшийся β-окси-β-метилглутарил-KоА способен под действием гидроксиметилглутарил-KоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-KоА.

Ацетоацетат восстанавливается при участии НАД-зависимой D-3-гидроксибутиратдегидрогеназы, при этом образуется D-β-окси-масляная кислота (D-3-гидроксибутират). Следует подчеркнуть, что фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры.

Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации 2 молекул ацетил-KоА ацетоацетил-KоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в ацетоацетат. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-KоА-гидролазой (деацилазой):

О днако второй путь образования ацетоуксусной кислоты (ацетоацетата) не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая.

В настоящее время ясна молекулярная основа изречения, что «жиры сгорают в пламени углеводов». Известно, что ацетил-KоА, образовавшийся при окислении жирных кислот, включается в цикл трикарбоновых кислот в условиях, когда расщепление жиров и углеводов соответствующим образом сбалансировано. Включение ацетил-KоА в цикл Кребса зависит от доступности оксалоацетата для образования цитрата. Однако если расщепление жиров преобладает, судьба ацетил-KоА изменяется. Объясняется это тем, что в отсутствие углеводов или при нарушении их использования концентрация оксалоацетата снижается. При голодании или диабете оксалоацетат расходуется на образование глюкозы и поэтому не может конденсироваться с ацетил-KоА. В таких условиях путь метаболизма ацетил-KоА отклоняется в сторону образования ацетоацетата и D-3-гидроксибутирата, т. е. кетоновых тел.

В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях (в сыворотке крови 0,03–0,2 ммоль/л). При патологических состояниях (у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании, а также у животных с экспериментальным острым стрептозотоциновым или аллоксановым диабетом) концентрация кетоновых тел в сыворотке крови увеличивается и может достигать 16–20 ммоль/л.

Следует подчеркнуть важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела – поставщики «топлива» для мышц, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исключением, она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.

Как отмечалось, основным местом образования ацетоацетата и 3-гидроксибутирата служит печень. Из митохондрий печени эти соеди-нения диффундируют в кровь и переносятся к периферическим тканям.

Действительно, сердечная мышца и корковый слой почек предпочтительно используют в качестве «топлива» ацетоацетат, а не глюкозу. В противоположность этому глюкоза является главным «топливом» для мозга у лиц, получающих сбалансированную пищу. При голодании и диабете мозг адаптируется к использованию ацетоацетата. Установлено, что в условиях длительного голодания 75 % потребности мозга в «топливе» удовлетворяется за счет ацетоацетата.

И звестно, что в периферических тканях 3-гидроксибутират (β-оксимасляная кислота) способен окисляться до ацетоацетата, а последний активируется с образованием соответствующего KоА-эфира (ацетоацетил-KоА). Ацетоацетат может быть активирован путем переноса KоА с сукцинил-KоА в реакции, катализируемой специфической KоА-трансферазой. Образовавшийся ацетоацетил-KоА далее расщепляется тиолазой с образованием 2 молекул ацетил-KоА, которые затем включаются в цикл Кребса:

Н е исключено, что существует и второй путь активации ацетоацетата – это использование АТФ и HS-KoA аналогично тому, как при активации жирных кислот:

Тема 4

Обмен белков

4.1 Общая характеристика

4.2 Общие пути обмена аминокислот

4.3 Пути обезвреживания аммиака в организме