4.Интерпретация результатов:

Когда результат биохимического анализа получен, необходимо рассмотреть следующие вопросы:

• Является ли результат нормой?

• Существенны ли его отличия от предыдущих результатов?

• Соответствует ли он клиническим наблюдени­ям?

Вопрос о норме:

Употребление слова "нормальный" сопряжено с оп­ределенными трудностями. В статистике оно приме­няется к распределению результатов повторных из­мерений одной и той же величины и описывается колоколоподобной гауссовской кривой (рис. 2). Гауссовское распределение свойственно многим биологическим показателям, и у большинства пред­ставителей определенной популяции их значения близки к среднему, а частота, с которой встречается каждое конкретное значение показателя, снижается с увеличением его отличия от среднего.

Нередко встречаются асимметричные распреде­ления (например, концентрация билирубина в плаз­ме), которые математически трансформируются в нормальное. Если распределение смещено вправо от среднего, его часто можно привести к нормаль­ному, перенеся на полулогарифмическую шкалу.

Если измеряемый параметр в популяции имеет нормальное (гауссовское) распределение, то, по теории статистики, примерно 95 % значений пара­метра в популяции должны лежать в области, оп­ределяемой средним значением ± два стандартных отклонения (SD) (рис. 2). Из оставшихся 5 % по­ловина будет больше, а половина меньше погра­ничных значений этой области.

П

Гауссовская кривая

ри определении области значений конкретно­го показателя у здоровых людей принято сначала исследовать репрезентативную группу, числен­ность которой достаточна для того, чтобы выяс­нить, соответствует ли распределение значений данного показателя гауссовскому.

После этого можно рассчитать интервал (среднее ± два стан­дартных отклонения), который в статистике име­нуется "нормальной областью". С этой процедурой связано несколько важных моментов:

• Хотя допускается, что популяция здорова, у 5 % ее представителей значения показателей, по оп­ределению, лежат за пределами нормальной об­ласти. Из этого следует, что если измерения проведены в группе сопоставимых индивидов, то у одного из 20 результат окажется за преде­лами нормы.

• Специальное статистическое значение слова "нормальный" не совпадает со значением, кото­рое чаще других в него вкладывают — "обыч­ный", "привычный".

• Статистический смысл слова "нормальный" мо­жет не иметь отношения к еще одному распрост­раненному значению этого слова, которое под­разумевает отсутствие риска нежелательных яв­лений. Например, эпидемиологические данные показывают, что существует связь между повы­шенным риском развития ишемической болез­ни сердца и содержанием холестерина в плазме крови даже в пределах области нормальных зна­чений.

• Таким образом, нормальная область значений анализируемого показателя, имеет строгие ограничения. Она определяет только наиболее час­то встречающиеся индивидуальные значения, ко­торые не обязательно являются нормальными в смысле "идеальные" и не означают отсутствие риска развития заболевания. Кроме того, она, по определению, исключает результаты, получаемые у некоторых здоровых индивидов. В любом случае подобное должно сравниваться с подобным. Если концентрация анализируемого вещества зависит от физиологических факторов (табл. 2), оценку ин­дивидуального результата надо проводить, срав­нивая его с ожидаемым значением для сопостави­мой группы здоровых людей. Поэтому может воз­никнуть необходимость определения границ нор­мы для разных подгрупп популяции, выделяемых по возрасту или полу.

• Для того чтобы обойти проблемы, связанные с употреблением слова "нормальный", сотрудники лабораторий широко пользуются термином "отно­сительный интервал" -ОИ (часто используют рав­нозначный термин "относительная область"), опре­деляя числовые значения (относительные преде­лы) на основе среднего значения ± 2SD. Результа­ты можно сравнивать с "относительным интерва­лом" без каких-либо предположений о значении слова "нормальный". На практике термин "нор­мальная область" по-прежнему широко использу­ется как синоним "относительной области". Когда при оценке индивидуального результата пользуются понятием "относительный интервал", то индивидуум сопоставляется с популяцией. Не­которым параметрам свойственна значительная биологическая вариабельность, но сочетанная био­логическая и аналитическая вариабельность у ин­дивида будет меньше, чем в популяции. Например хотя "относительная область" для содержания креатинина в плазме составляет 60-120мкмоль/л, индивидуальные значения при ежедневном определении варьируются в меньших пределах. Поэтому результат теста может быть ненормальным для индивида, но укладываться в принятую “нормальную область”.

Ненормальный результат анализа не всегда указывает на наличие патологии, так же как нормальный результат — на ее отсутствие. Однако чем более ненормален результат, т. е. чем дальше он выходит за пределы "относительного интервала", тем больше вероятность того, что это связано с патологическим процессом.

На практике редко встречается абсолютное разграничение между нормальными значениями и наблюдаемыми при заболевании. Неоднозначные результаты должны уточняться дальнейшими исследованиями. Если решение о ведении больного надо принимать на основании единственного результата анализа, чрезвычайно важно, чтобы "уровень решения" был гарантирован эффективностью теста. Например, при скрининге на ФКУ содержание фенилаланина в крови, определяющее положительный результат анализа, должно быть таким, чтобы выявлять всех детей с этим заболеванием. Ложноотрицательных результатов быть не должно. Если у некоторых здоровых детей при проведении анализов будут получены ложноположительные результаты и это потребует дополнительных исследований. Лечение больному также не назначается в зависимости от результата одного единственного анализа.

Как уже отмечалось, у 5 % здоровых людей зна­чение показателя лежит за пределами "нормальной области". При измерении еще одного независимого параметра вероятность того, что и его значение выйдет за пределы нормы, составит 0,05 (5 %). Од­нако ненормальные результаты появляются у раз­личных индивидов, и общая вероятность такого ре­зультата будет превышать 5 %. Следовательно, чем больше анализов выполняется пациенту, тем больше вероятность получения хотя бы одного не­нормального результата. Для десяти независимых переменных эта вероятность составит 0,4, или, дру­гими словами, у 40 % здоровых людей следует ожи­дать появления, по крайней мере одного ненормаль­ного результата. Для 20 переменных вероятность составит 0,64.

Хотя биохимические параметры часто бывают до некоторой степени взаимозависимыми (напри­мер, содержание альбумина и общего белка), при­менение многоканальных автоматических анализа­торов для получения "биохимических профилей" неизбежно приводит к определенному числу яко­бы ненормальных результатов. Необходимо получить информацию об их про­гностическом значении, т. е. о вероятности их обус­ловленности патологическим процессом.

Вопрос о различиях:

При наличии результата предыдущего анализа клиницист может сравнить результаты и решить, являются ли различия между ними значимыми. Решение будет зависеть от точности метода (его вопроизводимости) и от естественной биологической вариабельности. Примеры вариа­бельности наиболее распространенных биохими­ческих параметров приведены в табл. 3.

Вероятность того, что различие между двумя результатами аналитически значимо при уровне р < 0,05, равна аналитическому стандартному от­клонению, помноженному на 2,8. Например, если аналитическое стандартное отклонение для кон­центрации кальция в плазме крови равно 0,04 ммоль/л, то увеличение концентрации каль­ция от 2,54 до 2,62 ммоль/л (2 х SD) находится в пределах ожидаемой аналитической вариабель­ности, а увеличение от 2,54 до 2,70 (4 х SD) — за ее пределами. Однако, чтобы решить, является ли аналитическое изменение клинически значимым, необходимо учесть естественную биологическую вариабельность. Влияние аналитической и биоло­гической вариабельности можно оценить, если рас­считать общее стандартное отклонение:

где SD_a и SD_b — стандартные отклонения для, со­ответственно, аналитической и биологической ва­риабельности. Если разница между двумя резуль­татами теста более чем в 2,8 раза превосходит SD для данного анализа, можно считать это различие клинически значимым, вероятность того, что это различие является следствием аналитической и биологической вариабельности меньше 0,05 Клинический пример:

История болезни 1.1

Мужчина, 41 год, впервые диагностирован сахарный диабет и гипертензия. Сделан анализ на содержание креатинина в сыворотке крови- 105 мкмоль/л. Спустя 6 мес оба состояния хорошо конт­ролировались. Был выполнен повторный анализ.

Лабораторные данные

Содержание креатинина в сыворотке: 118 мкмоль/л.

Таблица 3. Аналитическая и биологическая вариабельность.

Определяемый показатель	Аналитическая вариабильность	Биологическая вариабильность
Натрий	1,1ммоль/л	2,0ммоль/л
Калий	0,1ммоль/л	0,19ммоль/л
Бикарбонат	0,5ммоль/л	1,3ммоль/л
Мочевина	0,4ммоль/л	0,85ммоль/л
Креатинин	5,0мкмоль/л	4,1мкмоль/л
Кальций	0,04ммоль/л	0,04ммоль/л
Фосфат	0,04ммоль/л	0,11ммоль/л
Общий белок	1,0г/л	1,66г/л
Альбумин	1,0г/л	1,44г/л
Аспартаттранспормин	6,0МЕ/л	8,0МЕ/л
Щелочная фосфатаза	4,0МЕ/л	15,0МЕ/л

Примечание. Аналитическая вариабельность: типичные значения стандартных отклонений для повторных измерений, выполняемых с помощью многоканального автоматического анализатора на одной пробе сыворотки с концентрациями в пределах нормальной области. Биологическая вариабельность: средние значения стандартных отклонений для по­вторных измерений, выполняемых через недельные интервалы в группе здоровых индивидов в течение 10 недель.

Пациент был встревожен кажущимся возрастанием содержания креатинина, но врач не был уверен в его значимости.

Таким образом, аналитическая вариабельность для концентрации креатинина равна 5,0 мкмоль/л, а биологическая — 4,1 мкмоль/л (табл. 3). Критическое различие оп­ределяется как:

т. е. равно 18 мкмоль/л. Таким образом, кажущееся возрастание содержания креатинина не является значимым при р = 0,05.

Вопрос соответствия клиническим наблюдениям:

Если результат анализа соответствует клиничес­ким наблюдениям, это служит подтверждением клинического диагноза. Если не соответствует, данному факту надо искать объяснение. На практике проще всего запросить еще один образец и повторить анализ. Если результат анализа подтвердится, следует рассмотреть чув­ствительность и специфичность теста в клиничес­ком контексте и, может быть, пересмотреть клини­ческий диагноз.