Метаболическое действие гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1
Действие ГР и ИФР-1 обычно описывают как отдельные явления (т. е. быстрое прямое действие приписывают ГР, а медленное косвенное - ИФР-1). Однако представления эволюционировали, и в настоящее время установлено, что между двумя гормонами существуют тесные и гораздо более сложные взаимодействия. Несколько исследований показало взаимное влияние между путями, активируемыми ГР, ИФР-1 и инсулином (Vijayakumar et al, 2010). В общих чертах, ГР оказывает свое действие посредством связывания с рецептором ГР, который обильно экспрессируется в печени, а также в других тканях. Многие его эффекты опосредованы последующей выработкой ИФР-1 (рис. 2-5). Печень – преимущественный источник ИФР-1, хотя он синтезируется во многих тканях, где действует аутокринным/паракринным способом (Aragon-Alonso et al, 2011). ГР стимулирует выделение ИФР-1 в циркулирующую кровь при достаточном поступлении питательных веществ и высокой концентрации инсулина в воротной вене, в то время как во время голодания концентрация ИФР-1 снижается (Moller and Jorgensen, 2009). У взрослых ГР является основным метаболическим гормоном, оптимизирующим состав тела и физическую функцию, а также регулирующим обмен веществ и энергии. Он тесно взаимодействует с инсулином при регуляции обмена жиров, белков и углеводов во время голодания и после приема пищи (Melmed et al, 2011). ГР стимулирует расщепление жиров и окисление жирных кислот, что особенно важно при голодании для получения энергии без расщепления белков. Последний эффект (способствующий сохранению белка) – важный механизм, по которому ГР способствует росту и развитию (Melmed et al, 2011; Javorsky et al 2011). ГР также играет роль в дифференциации жировых клеток; появление крупных зрелых жировых клеток связано с повышенной способностью к запасанию триглицеридов и большей липофильной активностью (Vijayakumar et al, 2010). ГР усиливает синтез белка (непосредственно и посредством ИФР-1), усиливая все механизмы усвоения аминокислот и их встраивания в белки при одновременном подавлении расщепления белков. Влияние ГР на обмен углеводов как прямое, так и косвенное. Прямое действие ГР, противоположное эффекту инсулина, особенно важно во время голодания и заключается в снижении усвоения глюкозы в тканях за пределами печени, усилении образования глюкозы в печени и повышении концентрации глюкозы в плазме (Sjaastad et al, 2010; Javorsky et al, 2011). ИФР-1 влияет на углеводный обмен очень разными путями. Его эффекты подобны эффектам инсулина и включают усиление усвоения глюкозы в тканях за пределами печени, снижение выработки глюкозы в печени и снижение концентрации глюкозы в плазме (Mauras and Haymond, 2005; Javorsky et al, 2011). В случае избытка ГР антиинсулиновое «диабетогенное» действие может привести к клиническому диабету и возможной резистентности к инсулину.
ГР
Антагонист инсулина |
Расщепле-ние жиров |
Синтез белка |
Рост эпифизов |
ИФР-1
Инсулино-подобное действие |
Антилипо-литическое действие |
Синтез белка |
Рост эпифизов |
РИС. 2-5 Упрощенная схема основного метаболического действия гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1).
Растущим индивидам необходима нормальная секреция ГР и функциональная целостность системы ГР-ИФР-1 для нормального роста в длину и развития скелета. В медицине соответствующие роли ГР, ИФР-1, их связывающих белков и рецепторов, а также влияние других факторов (например, цитокинов) интенсивно исследуются, и на данный момент описано впечатляющее количество генетических дефектов (Savage et al 2011). Полагают, что ГР действует на предшественников зоны роста, стимулируя дифференциацию хондроцитов и локальный синтез ИФР-1, что, в свою очередь, действует аутокринным/парактинным способом и индуцирует клональную пролиферацию и гипертрофию хондроцитов. Кроме того, возможно, что ГР оказывает дополнительное прямое действие на пролиферацию и гипертрофию хондроцитов (Zezulak and Green, 1986; Gevers et al, 2002). Эффект усиления роста также частично опосредуется циркулирующим ИФР-1, образовавшимся в печени (Stratikopoulos et al, 2008).
Собаки – уникальный вид млекопитающих, так как разница в массе животных, находящихся на противоположных концах диапазона (например, чихуахуа и сенбернара), достигает почти 100 раз (Favier et al, 2001; Rijn-berk et al, 2003). Начальные исследования показали различные концентрации ИФР-1 в циркулирующей крови взрослых собак разных пород; у мелких пород концентрации ИФР-1 ниже, чем у средних, у которых они, в свою очередь, ниже, чем у крупных (Eigenmann et al, 1984a). Сходным образом, в генетических подгруппах в пределах одной породы концентрации ИФР-1 соответствуют размеру, так как у стандартных пуделей концентрации ИФР-1 гораздо выше, чем у карликовых пуделей, в то время как концентрации ГР сходны (Eigenmann et al, 1984c). Другое исследование большого числа собак многих пород подтвердило зависимость между ИФР-1 и размером тела, поскольку концентрация ИФР-1 возрастала с увеличением массы (Greer et al, 2011). Однако результаты оценки молодых растущих собак заставили усомниться в представлении, что концентрация ИФР-1 в циркулирующей крови является основной определяющей размера собак (Rijnberk et al, 2003). Длительное введение щенкам карликового пуделя рекомбинатного человеческого ИФР-1 не привело к увеличению размеров по сравнению с контрольными собаками несмотря на значительное повышение концентрации ИФР-1 в циркулирующей крови (Guler et al, 1989b). Между концентрацией ИФР-1 и скоростью роста щенков стандартного и карликового пуделя не обнаружено корреляции (Biirki, 2000).
Вопрос связи ИФР-1 и размера тела дополнительно изучался при генетических исследованиях. Показано, что ген ИФР-1, как ген-кандидат, обусловливающий размер тела, вносит основной вклад в разнообразие размеров у собак. Ген ИФР-1 и связанные гены отвечают примерно за 50% генетической вариабельности размеров собак (Sutter et al, 2007; Boyko, 2011; Wayne and von Holdt, 2012). Мелкие породы собак имеют гаплотипы ИФР-1, близкородственные таковым у волков Среднего Востока, что дает основания предполагать раннюю эволюцию собак малого размера в этом регионе (Gray et al, 2010; Wayne and vonHoldt, 2012). Очевидна роль дополнительных факторов; вероятно, что большую роль играет ГР. Показано, что у щенков дога базальные концентрации, а также импульсы высвобождения ГР значительно выше, чем у биглей такого же возраста. У биглей концентрация ГР снизилась до диапазона, характерного для взрослых собак, уже к 7 неделе, в то время как у догов снижение происходило гораздо медленнее: концентрации ГР оставались повышенными на протяжении 24 недель. Следовательно, авторы предположили, что разная длительность сохранения повышенной концентрации ГР может отвечать за различия в массе тела у собак средних и крупных пород (Favier et al, 2001).
ПРИЧИНЫ НАРУШЕНИЙ РОСТА
У людей
Замедление роста в детстве и низкий рост у взрослых могут иметь самые разнообразные неэндокринные и эндокринные причины. К неэндокринным причинам относятся конституционная низкорослость (что считается не заболеванием, а лишь отклонением от нормы для популяции), наследственные причины и характерные проявления различных синдромов (например, синдрома Тернера). Недостаточное питание, тяжелые хронические заболевания и дисфункция многих систем органов - дополнительные значимые причины. К основным эндокринным заболеваниям относятся недостаточность ГР, нечувствительность к ГР, гипотиреоидизм, эндогенный или экзогенный избыток глюкокортикоидов, нарушения обмена витамина D и плохо контролируемый сахарный диабет (Styne, 2011). Недостаточность ГР, в свою очередь, может быть обусловлена разными нарушениями на уровне гипоталамуса или гипофиза; известны дополнительные дефекты на уровне ИФР-1 и его рецептора (рамка 2-2). В случаях изолированной недостаточности ГР на уровне гипофиза часто не удается установить причину (так называемая идиопатическая недостаточность ГР); однако появляется все больше информации о генетических дефектах (например, мутациях в гене рецептора РГГР или гене ГР, или синтезе мутантного ГР со сниженной биологической активностью (Cooke, 2011). Как обсуждалось в начале этой главы, развитие гипофиза и детерминация специфических клеточных типов происходит в четко регулируемом порядке под контролем факторов транскрипции и сигнальных молекул (Kelberman et al, 2009; Javorsky et al, 2011; см. рис. 2-2). В пределах этого сложного каскада обнаружены многочисленные генетические дефекты, ведущие к сочетанной недостаточности гормонов гипофиза. Мутации в гене Prophet PIT1 (PROP1) приводят к недостаточности ГР, ТСГ, пролактина, ФСГ и ЛГ. Мутации в гене POU1F1 (или PITT) ведут к недостаточности ГР, ТСГ и пролактина (Kelberman et al, 2009). У людей мутации в гене POU1F1 или PROP1 – самая распространенная причина сочетанной недостаточности гормонов гипофиза. Транскрипционный фактор 3 LIM-домена (LHX3) принадлежит к семейству факторов транскрипции, необходимых для развития гипофиза и нервной системы. Мутации в гене LHX3 (связанные, как недавно показано, с гипофизарной карликовостью у немецких овчарок) – редкая причина гипофизарного гипотиреоидизма у людей; у больных индивидов развивается недостаточность ГР, ТСГ, пролактина, ФСГ и ЛГ, в то время как синтез АКТГ чаще всего в норме. Фенотипы при мутациях LHX3 сходны с таковыми при дефекте PROP1, однако дополнительной особенностью является короткий жесткий шейный отдел позвоночника с ограниченной способностью к вращению. Генетические дефекты сопровождаться структурными дефектами гипофиза и других частей мозга, а также других частей тела (Kelberman et al, 2009; Cooke et al, 2011; Metherell et al, 2011). Дисфункция системы ГР-ИФР-1 также может быть обусловлена нарушениями, связанными с нечувствительностью к ГР и ИФР-1. Нечувствительность к ГР, так называемая первичная недостаточность ИФР-1, включает ряд генетических синдромов, характеризующихся высокими концентрациями ГР и очень низкими концентрациями ИФР-1. Впервые эти изменения описаны Лароном, поэтому получили название синдрома Ларона. Нарушения развиваются вследствие дефекта рецептора ГР или пострецепторных сигнальных путей (Cooke et al, 2011). Подробнее о контроле транскрипции при развитии гипофиза и генетических дефектах системы ГР-ИФР-1 у людей см. в публикациях: Savage et al. (2003), Kelberman, et al. (2009), и Savage et al. (2011).
2-2. Причины недостаточности гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 у людей |
1. Дисфункция гипоталамуса (недостаточность РГГР)
2. Дисфункция передней доли гипофиза a) Врожденная
b) Приобретенная (например, в результате опухоли, травмы, воспаления) 3. Дисфункция ГР или нечувствительность к ГР a) Дефекты рецептора ГР или пострецепторных сигнальных путей (синдром Ларона и его варианты) 4. Аномалии ИФР-1 и его рецептора, а также сигнальных путей
|
Источник: Cooke DW, Divall SA, Radovick S: Normal and aberrant growth. In Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberger HM, editors: Williams'textbook of endocrinology ed 12, Philadelphia, 2011, Saunders Elsevier; and Styne D: Growth. In Gardner DG, Shoback D, editors: Greenspan's basic & clinical endocrinology ed 9, San Francisco, 2011, McGraw Hill.
ГР, гормон роста; РГГР, рилизинг-гормон ГР; ИФР-1, инсулиноподобный фактор роста-1.