Вопрос 16. Рецепция гормонов клетками, механизмы действия стероидных и нестероидных гормонов. Роль вторичных мессенджеров в передаче сигнала.

Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы.

Гормоны (первичные посредники), связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации особых молекул внутри клетки – вторичных посредников, ими могут быть – цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, ион Са, NO.

I. Вторичный посредник цАМФ. Гомоны действуют через трехкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А, фосфорилирующую ферменты и другие белки. Известно больше 200 различных G-белков, в структуре которых обнаружили 3 субъединицы α, β и γ. В отсутствии гормона α-субъединица G-белка связана с ГДФ. Образование комплекса гормон-рецептор приводит к конформационным изменениям α-субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отщеплению димера βγ от α-ГТФ. В случае рецепторов, сопряженных с Gs – белком, субъединица αs-ГТФ активирует аделитциклазу. В случае рецепторов, сопряженных с Gi-белком, субъединица αi-ГТФ ингибирует аденилатциклазу.

II. Другая система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой. Цитоплазматический домен такого типа рецепторов обладает активностью гуанилатциклазы, которая катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ. Молекулы цГМФ могут активировать ионные каналы, либо активировать цГМФ-зависимую протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке.

III. Некоторые гормоны, например вазопрессин или адреналин, образуя комплекс с соответствующими рецепторами (V1 для вазопрессина и α1 для адреналина), через активацию соответствующих G-белков активируют фосфолипазу C, в результате чего в клетке появляются вторичные посредники ИФ3 и ДАГ. Молекула ИФ3 стимулирует высвобождение Ca2+ из ЭПС. Кальций связывается с белком кальмодулином. Этот комплекс активирует Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу. Ионы Са2+ и ДАГ участвуют в активации протеинкиназы С.

Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы.

Стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клеток и регулируют скорость транскрипции специализированных генов. В отсутствии гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками, например, шаперонами в цитозоле или ядре, что препятствует связыванию рецептора с ДНК. Взаимодействие гормона с центром связывания на С-концевом участке полипептидной цепи рецептора вызывает конформационные изменения и освобождение рецептора от шаперона. Происходит объединение двух молекул рецептора с образованием гомодимера. Димер рецептора узнает специфическую последовательность нуклеотидов, которая расположена в промоторной области гена. Взаимодействие со специфическим участком ДНК обеспечивает центральный домен рецептора. Этот домен содержит аминокислотную последовательность, образующую два «цинковых пальца». В структуре одного «цинкового пальца» имеется последовательность аминокислот, отвечающая за связывание с ДНК, а второй «цинковый палец» содержит последовательность аминокислот, участвующую в димеризации рецепторов. Взаимодействие комплекса гормон-рецептор с определенной последовательностью нуклеотидов в промоторной части ДНК приводит в активации транскрипции.

Передача сигналов через рецепторы, сопряженные с ионными каналами.

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать с внешней стороны эффектор, изменяющий их ионную проводимость. Эффекторами такого типа могут быть гормоны и нейромедиаторы.