Диагностика и лечение системной склеродермии

Системная склеродермия - диффузное заболевание соединительной ткани, что проявляется прогрессирующим фиброзом кожи, внутренних органов, сосудистой патологией по типу облитерирующего эндартериита с распространенными вазоспастическими нарушениями. Этиология не изучена. Провоцирующие факторы - охлаждение, вибрация, травма, контакт с некоторыми химическими веществами, нейроэндокринные нарушения, аллергизация. Патогенез системной склеродермии включает нарушения обмена соединительной ткани (увеличение биосинтеза коллагена и неофибриллогенеза, фиброз тканей), иммунные нарушения (снижение уровня Т-супрессоров при нормальном содержании В-лимфоцитов в крови, появление антител к коллагену, иногда антинуклеарних антител) и поражение микроциркуляторного русла ( цитотоксические лимфоциты повреждают эндотелий, сопровождающееся адгезией и агрегацией тромбоцитов, активацией коагуляции, высвобождением медиаторов воспаления, увеличением проницаемости сосудистой стенки с плазматическим просачиванием и отложением фибрина, сужением просвета). В развитии фиброза большую роль играют цитокины и факторы роста, секретируемые лимфоцитами, моноцитами и тромбоцитами. Они вызывают гиперпродукцию коллагена и макромолекул основного вещества соединительной ткани с последующим развитием участков фиброза. Клиническая картина Поражение кожи - один из ведущих признаков заболевания, которые имеют наибольшую диагностическую значимость. Изменения кожи проходят стадию плотного отека, индурации, атрофии. Наиболее характерная локализация - на лице и кистях. Плотный болезненный отек сначала локализируется симметрично в области кистей, пальцы приобретают сосископодобный вид. При подостром течении плотный отек может быть преходящим, при хроническом течении сохраняется иногда много лет, постепенно переходит в индуративкую фазу. В этой фазе кожа становится очень плотной. Именно в фазе индурации появляется характерная маскообразность лица (лицо лишено мимики), оно кажется «застывшим». В фазе индурации изменяется окраска кожи (чередование участков пигментации и депигментации), четко проявляется сосудистый рисунок кожи, появляются множественные телеангиэктазии, преимущественно на лице и груди, иногда на губах, твердом небе. В стадии атрофии кожа лица натянута, с неестественным блеском, нос обостряется («птичий» клюв), вокруг рта появляются кисетоподобные складки, затрудняется открывание рта. Кожа пальцев и кистей рук резко уплотняется, развиваются сгибательные контрактуры, склеродактилия, акросклероз, за счет остеолиза происходит укорочение концевых фаланг. Чрезвычайно характерны трофические нарушения в виде облысения, деформации ногтей, язв кожи на отдельных участках. Преимущественная локализация характерных для ССД поражений кожи - лицо и руки, реже - ноги, однако постепенно патологический процесс распространяется на кожу груди, спины (появляется ощущение «корсета»). Возможно тотальное поражение кожи туловища и конечностей, при этом развиваются кахексия и мумификация. Гиперпигментация кожи - характерный признак ССД, иногда это первый ранний симптом болезни. Наблюдается выраженная сухость кожи, гиперкератоз ладоней и стоп. Поражения кожи у многих больных сочетается с поражением слизистых оболочек в виде хронического конъюнктивита, атрофического ринита, фарингита, стоматита. Возможно сочетание ССД с синдромом Шегрена. В зависимости от степени распространенности кожных изменений различают лимитированную (поражение кистей и лица) и диффузную форму (поражение рук, ног, лица, туловища) ССД. Синдром Рейно - частый и ранний признак ССД. Он характеризуется внезапным появлением парестезии (ощущения онемения, ползания мурашек) в области II-IV пальцев кистей, стоп, резким их побледнением, пальцы холодные. После окончания приступа появляются боли, ощущение жара в пальцах, кожа гиперемирована. При ССД синдром Рейно захватывает не только пальцы рук, стоп, а и губы, кончик языка. Вазоспастические реакции наблюдаются в легких, сердце, почках. Суставной синдром может быть одним из ранних признаков ССД. Выделяют три его основных варианта:  -Полиартралгии.  -Склеродермический полиартрит с преобладанием экссудативно-пролиферативных или фиброзно-индуративных изменений.  -Периартрит с развитием контрактур вследствие вовлечения в патологический процесс периартикулярных тканей. Нередко поражение суставов очень напоминает РА, но в отличие от него при ССД преобладают фиброзные изменения и контрактуры и отсутствуют выраженные деструктивные изменения суставов. Поражение мышц при ССД может быть в виде интерстициального миозита или полимиозита, проявляется болями в мышцах, мышечной слабостью, ощущением скованности в мышцах. Возможно сочетание ССД с дерматомиозитом или полимиозитом. Поражения костей. Характерен остеолиз ногтевых фаланг, укорочение и деформация пальцев рук и ног. Кальцификация мягких тканей является составной частью CREST-синдрома (кальциноз + синдром Рейно + эзофагит + склеродактилия + телеангиэктазии). Кальций откладывается преимущественно в области пальцев рук и периартикулярно в виде белых очагов, просвечивающихся сквозь кожу (синдром Тибержа-Вейссенбаха). Отложения кальция не всегда определяются визуально (при глубоком отложении кальция в мягких тканях), в этом случае они обнаруживаются при рентгенографии.   Поражение органов пищеварения. Наиболее частым и характерным считается поражение пищевода (эзофагит), что проявляется дисфагией, диффузным расширением пищевода, сужением его в нижней трети, ослаблением перистальтики и ригидностью стенок, рефлюкс-эзофагитом, иногда развитием пептических язв, стриктур.   Поражение кишечника проявляется дуоденитом, энтеритом (с развитием синдрома мальабсорбции), колитом (при этом возможны выраженные запоры, явления кишечной непроходимости).   Поражение органов дыхания проявляется клиникой фиброзирующего альвеолита и диффузного пневмофиброза с преимущественной локализацией в базальных отделах легких. У некоторых больных развивается легочная гипертензия вследствие поражения сосудов легких. Выраженный пневмосклероз иногда сочетается с развитием бронхоэктазов, эмфиземы легких, возможно присоединение пневмоний. Поражение сердечно-сосудистой системы. Характерной клинической формой поражения сердца является кардиосклероз с увеличением размеров сердца, аритмиями, электрокардиографическими признакам нарушений сердечного ритма и проводимости, развитием недостаточности кровообращения. Развитие интерстициального миокардита приводит к появлению клинической симптоматики, фактически аналогичной кардиосклерозу. Поражение эндокарда в области клапанного аппарата приводит к образованию порока сердца, чаще недостаточности митрального клапана. У некоторых больных формируется пролапс митрального клапана. Возможно развитие перикардита, клинически слабо выраженного, но хорошо диагностируемого с помощью эхокардиографии (утолщение перикарда, небольшое количество жидкости. Поражение почек. При ССД вовлечение почек в патологический процесс проявляется в двух формах..

Острая нефропатия (настоящая склеродермическая почка). Основные клинические проявления: олигоанурия, артериальная гипертензия, нарастающие протеинурия, микрогематурия, цилиндрурия, ретинопатия, энцефалопатия. В основе острой нефропатии лежит генерализованное поражение артериол почек и развитие кортикальных некрозов, что приводит к острой почечной недостаточности.

Хроническая нефропатия - наиболее частое поражение почек при ССД. Морфологическим субстратом этого вида патологии почек является поражение сосудов и клубочков почек, а также канальцев и интерстиция. Клиническая симптоматика хронической склеродермической нефропатии соответствует симптоматике хронического гломерулонефрита (протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия, снижение клубочковой фильтрации, АГ, развитие ХПН). Поражение нервной системы. Наиболее часто наблюдается поражение периферической нервной системы в виде полинейропатии (боли в руках и ногах, нарушение чувствительности в виде гиперестезии с последующим развитием гипестезии дистального типа, снижение сухожильных рефлексов). Полинейропатия приобретает длительное, упорное течение. Характерен также устойчивый, рецидивирующий тригеминит (воспаление тройничного нерва). Поражение ЦНС наблюдается редко, описаны энцефалиты, менингоэцефалиты, ишемические инсульты, кровоизлияния в мозг.   Поражение эндокринной системы. Наиболее часто отмечаются нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, возможен аутоиммунный тиреоидит, редко - гипертиреоз), недостаточность надпочечников, снижение функции половых желез, возможно сочетание ССД с сахарным диабетом. Поражение эндокринных желез обусловлено в первую очередь поражением их сосудистой системы. Общие проявления. Характерна значительная потеря массы тела, вплоть до кахексии, особенно выраженная при быстро прогрессирующем течении болезни и при выраженном ее обострении. Варианты течения Различают три варианта течения ССД: острый, подострый и хронический. Выделение вариантов течения основано на активности и скорости прогрессирования заболевания, степени выраженности симптомов и поражения внутренних органов. Острое течение - быстрое (в течение года) развитие диффузной симптоматики, неуклонное прогрессирование поражения внутренних органов, нарастающий фиброз органов и тканей, развитие склеродермической почки. При подостром течении имеет место развернутая клиника заболевания с поражением кожи, суставов, мышц, внутренних органов на фоне нерезко выраженных вазомоторных трофических нарушений, отмечается увеличение СОЭ, фибриногена, альфа2- и γ-глобулинов в крови, наличие РФ, антиядерного фактора . Хроническое течение (медленно прогрессирующее течение) - выраженные сосудистые и трофические нарушения (синдром Рейно), уплотнение кожи, периартикулярной ткани с образованием контрактур, остеолиз, медленно развиваются поражения пищевода, легких, сердца. Типичные изменения кожи могут носить очаговый (локальный) характер и долго оставаться единственным проявлением болезни. Лабораторные показатели обычно нормальные, но может быть гипергаммаглобулинемия. Начальная (I) стадия склеродермии проявляется синдромом Рейно, артралгией, тахикардией, частыми инфекциями дыхательных путей, зябкость. Комплексное лечение в этой стадии приводит к длительной ремиссии и даже выздоровление. Генерализованная (II) стадия протекает со всеми ранее приведенными симптомами, характеризуется развернутой картиной болезни. Терминальная (III) стадия - стадия, сопровождающаяся выраженной потерей массы тела и недостаточностью функций одного или нескольких органов. Лечение в этой стадии не дает эффекта. Степени активности склеродермии:  минимальная (I) степень - вазоспастические и трофические нарушения, СОЭ менее 20 мм / ч;  умеренная (II) степень - артралгии, артриты, адгезивный плеврит, кардиосклероз, СОЭ в пределах 20-35 мм / ч;  высокая (III) степень - лихорадка, полиартрит, миокардиосклероз, нефропатия, СОЭ более 35 мм / ч. Диагностические признаки ССД Основные признаки:  -Склеродермическое поражение кожи, проходит последовательно стадии «плотного» отека, индурации и атрофии с преимущественной локализацией на лице (маскообразность) и в области кистей (склеродактилия), возможно тотальное поражение. Обычно кожный синдром сочетается с пигментацией.  -Синдром Рейно.  -Суставно-мышечный синдром с развитием стойких контрактур, в основе которого - ревматоидноподобний артрит, периартикулярные изменения и фиброзирующий миозит.  -Остеолиз ногтевых, а иногда средних и основных фаланг пальцев рук, реже - ног, что проявляется укорочением и деформацией пальцев.  -Синдром Тибержа-Вейссенбаха - отложение солей кальция преимущественно в области пальцев рук и периартикулярно - вокруг локтевых, плечевых и тазобедренных суставов, в подкожной клетчатке, иногда по ходу фасций и сухожилий мышц.  - Поражение пищеварительного тракта (склеродермический эзофагит с дисфагией, дилатация пищевода, гастрит, дуоденит, нарушение моторики кишечника вплоть до кишечной непроходимости, развитие синдрома мальабсорбции).  - Поражение сердца по типу первичного крупноочагового кардиосклероза.  - Поражение легких по типу базального пневмосклероза, кистозного легкого (на рентгенограмме «медовые соты»).  - Настоящая склеродермическая почка, диагностируется клинически на основании внезапного повышения артериального давления и развития острой почечной недостаточности.  - Наличие специфических антител антинуклеарных (aнти-Scl-70 и антицентромерные антитела), капилляроскопические признаки (по данным широкопольной капилляроскопии). Дополнительные (малые) признаки:  -Периферические: гиперпигментация кожи, телеангиэктазии, трофические нарушения, синдром Шегрена, полиартралгии, полимиалгии, полимиозит.  -Висцеральные: полисерозит (чаще адгезивный), хроническая нефропатия, полиневрит, тригеминит. - Общие: потеря массы (более 10 кг).  -Лабораторные: увеличение СОЭ (более 20 мм / час), гиперпротеинемия (более 85 г / л), гипергаммаглобулинемия (более 23%,), антитела к ДНК или АНФ, РФ. Наличия любых трех основных признаков или одного из основных, если им является склеродермическое поражение кожи, остеолиз ногтевых фаланг или характерное поражения желудочно-кишечного тракта в сочетании с тремя и более вспомогательными признаками достаточно для достоверного диагноза ССД. При меньшем числе симптомов ставят только «вероятный» диагноз. Диагностические критерии Американской ревматологической ассоциации (1980) «Большие» критерии: склеродермическое поражение кожи туловища (проксимальная склеродермия). «Малые» критерии: склеродактилия, рубцы на подушечках пальцев, симметричный базальный пневмосклероз. Лабораторные данные: • Общий анализ крови: в некоторых случаях признаки гипохромной анемии, лейкопении, или чаще лейкоцитоз, увеличение СОЭ. • Анализ мочи - повышение экскреции оксипролина, протеинурия. • Биохимический анализ крови: в зависимости от активности процесса - гиперпротеинемия, увеличение уровня альфа2 и γ-глобулинов, фибрина, серомукоида, СРБ, гаптоглобина, оксипролина (нарушение метаболизма коллагена). • Иммунологические исследования крови: у 40-50% больных - РФ, у 30-90% - антинуклеарные антитела, у 2-7% - волчаночные клетки, характерные антитела к эндотелию, антинуклеарные антитела к антигену Scleroderma-70, снижение количества Т-лимфоцитов , в частности Т-супрессоров, гипер- и дисиммуноглобулинемия. Инструментальные исследования: Рентгенологическое исследование: участки кальциноза в подкожной клетчатке, преимущественно конечных отделов пальцев рук, реже - стоп, в области локтевых, коленных и других суставов. Остеолиз ногтевых фаланг пальцев кистей, стоп, дистальных отделов лучевой и локтевой костей, задних отделов ребер. Околосуставной остеопороз, сужение суставных щелей, иногда одиночные эрозии на поверхности суставного хряща, костные анкилозы. Снижение тонуса и ослабление перистальтики желудочно-кишечного тракта, что приводит к расширению пищевода, двенадцатиперстной и тощей кишок. Диффузный и кистозный пневмосклероз в базальных отделах и увеличение размеров сердца. ЭКГ: диффузные изменения миокарда, иногда блокада ножек пучка Гиса и AV. Исследование биоптата кожно-мышечного лоскута: фиброзная трансформация тканей, патология сосудов  Лечение: среди препаратов влияющих на избыточное образование колагена основное место занимает Д-пеницилламин. Начинают применять в небольших дозах- 75 - 100 мг / сут в три приема в течение 2 недель. При хорошей переносимости преперата дозу повышают до 150 - 300 мг / сут до появления клинического эффекта с последующим переходом на поддерживающую дозу до 150 мг / сут. Клинически значимые эффекты Д-пеницилламина создаются благодаря комплексу взаимодействий с молекулярными и клеточными факторами, вовлеченными в патогенез ССД, особенно важна способность Д-пеницилламина препятствовать формированию поперечных связей между молекулами коллагена, что приводит к повышению доли водорастворимой фракции коллагена. Под влиянием препарата в сыворотке крови снижается содержание аминотерминального пропептида коллагена III типа, уровень которого отражает интенсивность образования фибрилл. В отличие от кортикостероидов, Д-пеницилламин более специфически влияет на активацию Т-клеток, селективно подавляя продукцию интерлейкина-2. Среди других свойств Д-пеницилламина заслуживают внимания антипролиферативное действие на фибробласты, снижение хемотаксиса нейтрофилов и синтеза супероксида.

Глюкокортикоиды назначают больным с подострым течением, при котором иммунные и воспалительные изменения наиболее выражены. Доза зависит от степени активности процесса. Назначают преимущественно преднизолон. Нестероидные противовоспалительные препараты могут использоваться в начале заболевания (например, в комбинации с аминохинолиновимы препаратами) или в период снижения дозы ГКС.

Аминохинолиновые препараты (делагил, плаквенил) целесообразно включить в комплексную терапию, если возникает непереносимость Д-пеницилламина и имеются выраженные изменения со стороны суставов. Цитостатики назначаются при прогрессировании ССД, выраженных иммунных нарушениях, отсутствии эффекта или плохой переносимости базисной терапии. Используют азатиоприн, циклофосфамид, иногда метотрексат. С целью компенсации микроциркуляторного дефицита и уменьшения негативного влияния повторных атак Рейно, способствующих реперфузионному поражению тканей, обязательным компонентом лечения ССД являются вазодилататоры и антиагреганты. Препаратами выбора являются блокаторы кальциевых каналов, в первую очередь производные дигидропиридина (нифедипин в дозе 20-30 мг / сут). Патогенетически обоснованным является введение низкомолекулярных декстранов, которые будучи гипертоническими растворами вызывают увеличение объема плазмы, снижают вязкость крови и улучшают кровоток. В связи с угнетением активности гиалуронидазы используют ферменты - лидазу, ронидазу и стекловидное тело. Назначаются внутримышечные инъекции кристаллического трипсина или химотрипсина по 5-10 мг в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида через 1 день, на курс 10-15 инъекций. Протеолитические ферменты вводят также с помощью ультразвука или электрофореза. Тиоловые соединения имеют способность расщеплять коллаген, поэтому используют унитиол, который, наряду с улучшением общего состояния, уменьшает зону роста очагов, плотность кожи, обеспечивает исчезновение дисфагии, болей в суставах, мышцах, улучшает деятельность сердца и печени. Применяют также физиотерапию: ультразвук, диадинамические токи Бернара, диатермию (местную и косвенную), электрофорез и фонофорез лидазы, калия йодида, ихтиола, аппликации парафина, озокерита, лечебные грязи, сероводородные и радоновые ванны. Полезны массаж и лечебная гимнастика.