Пероральные тс
Они представляют собой таблетки, покрытые оболочкой, с отверстиями. Их еще называют элементарным осмотическим насосом. На высвобождение ЛВ в них влияют такие факторы:
природа вспомогательных веществ;
соотношение количества полимера и ЛВ;
форма матричной таблетки;
наличие оболочки.
Основными технологическими способами получения переоральных ТС являются – покрытие их оболочкой и инкорпорирование.
Среди ТС, полученных путем инкорпорирования, большой интерес представляют матричные таблетки. В них вспомогательные вещества (ВВ) образуют непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которой равномерно распределены ЛВ. Матрица медленно растворяется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или выводится из организма в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Такие таблетки еще называют скелетными или каркасными. Кроме того матрица является барьером, который ограничивает контакт ЛВ с жидкостями ЖКТ и контролирует ее высвобождение.
В зависимости от природы ВВ матрицы подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертны и неорганические.
Гидрофильные (гидроколлоиды) матрицы содержат производные целлюлозы, альгиновой кислоты, агар-агар, полимеры акриловой кислоты и др.
Гидрофобные (липидные) – это натуральные воски (карнаутский) или синтетические триглицериды жирных кислот: миристиновой, пальмитиновой, стеариновой; гидрированных растительных масел, высшие жирные спирты.
Инертные матрицы образованы нерастворимыми полимерами (поливинилхлорид, полиэтилен, сополимеры винилацетата, винилхлорида, микрокристаллическая целлюлоза).
Неорганические матрицы получают с помощью нерастворимых веществ: двузамещенный кальция фосфат, аэросил, бария сульфат, бентонит, цеолит и др.
Как правило, матричные таблетки получают прямым прессованием:
смеси ЛВ и ВВ;
микрогранул и микрокапсул;
сухого гранулята с использованием полимера.
Пористость матрицы оказывает значительное влияние на скорость высвобождения ЛВ, которую регулируют силой давления прессования, степенью измельчения составляющих компонентов матрицы, количеством легкорастворимых веществ – преобразователей. В качестве преобразователей используют натрия хлорид, ПЭГ и др.
Эти вещества, растворяясь в проникающей жидкости, увеличивают в матрице количество заполненных растворителем капилляров, что повышает скорость диффузии ЛВ. Однако наличие в матрице большого количества пор, заполненных воздухом, служит барьером и уменьшает скорость диффузии ЛВ. Как правило, преобразователь вводят в состав таблетки простым смешиванием с компонентами матрицы, что приводит к равномерному их распределению. Есть и другие пути получения таких таблеток.
Представителем данных таблеток являются таблетки “Орос”, выполняющие функции осмотического насоса. Они состоят из ядра с водорастворимыми лекарственными субстанциями и ВВ, а также полупроницаемо нерастворимой мембраной, в которой с помощью лазера проделывается отверстие. Когда вода проникает через пленку, вещество в ядре медленно растворяется. Образующейся насыщенный раствор всасывает под действием осмотического давления новую порцию воды, которая проникает через мембрану и непрерывно выдавливает раствор с действующим веществом через отверстие наружу (в желудок или кишечник) (рис. 38).
Рис. 38. Пероральные терапевтические системы типа “ОРОС”:
1 – дозирующее устройство; 2 – камера с взвесью лекарственного вещества; 3 – полупроницаемая перегородка; 4 – камера с осмотическим агентом (NaCl); 5 – оболочка проницаемая для воды; 6 – взвесь лекарственного вещества; 7 – вода; 8 – ядро таблетки
Преимущество этой формы заключается в том, что введение действующих веществ не зависит от рН и от возможности точного расчета степени высвобождения.
Пока в системе находится лекарственная субстанция в нерастворимой форме, высвобождение идет с постоянной скоростью согласно уравнения:
где
– количество лекарственной субстанции,
высвобожденной во времени, кг/час;
А – верхняя оболочка;
h – толщина оболочки, м;
К – коэффициент проникновения оболочки для воды, час–1Ра–1;
PS – осмотическое давление насыщенного раствора лекарственной субстанции, Ра;
S – растворимость лекарственной субстанции, кг/м3.
Количество лекарственной субстанции и время, за которое исходит высвобождение, согласованное с уравнением нулевого порядка, определяется по формуле:
где m2 – количество высвобожденной субстанции;
mt – интегральное количество лекарственной субстанции, которая находится в системе, кг;
S – растворимость лекарственной субстанции, кг/м3;
d – плотность таблетки, кг/м3;
t2 – время высвобождения;
– постоянная высвобождения, согласно кинетики нулевого порядка кг/час.
Из уравнения можно вычислить радиус дозирующего отверстия для желаемого количества лекарственного средства, высвобождающегося за определенное время. Примером таких таблеток является тазоламид, который нашел применение для снижения глазного давления при глаукоме.
Это таблетки, покрытые оболочкой, диаметром 8 мм, диаметр дозирующего отверстия 0,12 мм. Через 6 часов ЛВ высвобождается из них с постоянной скоростью (15 мг/час).
В настоящее время опробированы пероральные ТС с лития сульфатом, железа сульфатом и индометацином.
Известны системы, предназначенные для труднорастворимых в воде ЛВ, которые называют “Пушпульный ОРОС”. Эти ТС имеют две камеры. Одна из камер с отверстием, содержит суспензию ЛВ. Вторая – отделена от первой эластичной оболочкой и заполнена осмотически активным веществом (натрия хлорид). Возникшее при растворении натрия хлорида осмотическое давление действует на эластичную перегородку и выталкивает с постоянной скоростью лекарственную субстанцию через микроотверстия наружу.
В последние десятилетия доказано, что обычные введения ЛВ в организм (peros) в виде таблеток, порошков, микстур и т.д. и инъекционный путь введения (подкожные, внутривенные, внутримышечные) имеют ряд недостатков и не совсем удовлетворяют требованиям современной медицины.
Известно, что все, что проникает через рот, оказывает значительное влияние на ЖКТ и часто приводит к его заболеваниям, это делает невозможным применение эффективных ЛВ (ацетилсалициловая кислота, индометацин, скополамин, нитроглицерин и др.). Ведение же ЛВ в кровь с помощью инъекций, хотя и предотвращает их вредное влияние на ЖКТ, но не может обеспечить равномерное, дозированное и длительное введение лекарств.
Поэтому во многих странах мира разработаны лекарственные формы дозированного, непрерывного введения ЛВ в кровоток через кожный покров, минуя ЖКТ и избегая недостатков инъекционного введения. Это