5.Дисплазия и инвазивный рак

Дисплазию эпителия эксперты ВОЗ (1972) определили следующей триадой:

1) клеточная атипия;

2) нарушенная дифференцировка клеток;

3) нарушение архитектоники ткани.

Дисплазия не ограничивается лишь появлением клеток с признаками клеточной атипии, а характеризуется отклонениями от нормальной структуры всего тканевого комплекса.

В большинстве органов диспластический процесс развивается на фоне предшествующей гиперплазии (увеличение количества клеток), связанной с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Но зачастую гиперплазия и дисплазия эпителия сочетаются с атрофией ткани. Это сочетание отнюдь не случайно, так как гиперплазия и атрофия имеют общие генетические механизмы, в которых участвуют гены, стимулирующие митотическую активность и запускающие пролиферацию клеток - c-myc и bcl-2, а также ген-супрессор p53, который блокирует пролиферацию клеток и инициирует апоптоз. Поэтому в одних случаях последовательная активация этих генов приводит к пролиферации клеток и дисплазии, в других - к апоптозу и атрофии клеток. При дисплазии обнаруживаются отчетливые изменения деятельности всех регуляторов межклеточных взаимоотношений: адгезивных молекул и их рецепторов, факторов роста, протоонкогенов и продуцируемых ими онкобелков. Относительно некоторых органов для характеристики переходных предраковых изменений термин «дисплазия» не применяется. Так, для описания переходных этапов от нормальных к раковым пролифератам в предстательной железе используется понятие «интраэпителиальная неоплазия простаты» - PIN (prostatic intraepithelial neoplasia), для выстилки влагалищной порции шейки матки - CIN (cervical intraepithelial neoplasia), во влагалище - VaIN и вульвы - VIN. Для эндометрия вместо терминов «cancer in situ» и «дисплазия» применяют термины «атипическая железистая гиперплазия» или «аденоматоз» и «железистая гиперплазия».

Чаще всего используется трехстепенная градация дисплазии: слабо выраженная (Д I), умеренно выраженная (Д II) и выраженная (Д III). При этом определяющим критерием степени дисплазии служит выраженность клеточной атипии. По мере нарастания степени дисплазии увеличиваются размеры ядер, отличаются их полиморфизм, гиперхромность, огрубление и комковатость хроматина, увеличение количества и относительных размеров ядрышек, усиление митотической активности. Со временем дисплазия может регрессировать, носить стабильный характер или прогрессировать. Динамика морфологических проявлений дисплазии эпителия в значительной мере зависит от степени ее выраженности и длительности существования. Слабая степень дисплазии практически не имеет отношения к раку; обратное развитие слабой и умеренной дисплазии наблюдается повсеместно. Чем выраженнее дисплазия, тем меньше вероятность ее обратного развития. Возможность перехода дисплазии вcancer in situ (которую можно рассматривать как крайнюю степень дисплазии) и, следовательно, в рак возрастает по мере усиления ее выраженности. Дисплазия, или интраэпителиальная неоплазия, тяжелой степени расценивается как облигатный (угрожающий) предрак - стадия ранней онкологической патологии, которая рано или поздно трансформируется в рак. Морфологические проявления выраженной дисплазии очень напоминают рак, который не обладает инвазивными свойствами, что в основном соответствует молекулярно-генетическим изменениям в клетках. Поэтому при облигатном предраке необходимы комплекс профилактических мер и даже радикальное лечение, а больные облигатным предраком должны состоять на учете у онколога. Основные этапы динамики дисплазии многослойного плоского эпителия и переход ее в рак представлены на рис. 4.1:

а) нормальный эпителий. Четкая стратификация слоев. Герминативная зона эпителия - базальный слой темных клеток незначительной ширины. Ее клетки всегда обладают довольно высокой митотической активностью; БМ - мембрана;

б) слабо выраженная дисплазия эпителия шейки матки. Герминативная зона расширена примерно до ¹/₃эпителиального пласта и замещена пролиферирующими клетками базального эпителия;

а - нормальный эпителий; б - слабовыраженная дисплазия эпителия; в - умеренно выраженная дисплазия; г - выраженная дисплазия; г - cancer in situ

в) умеренно выраженная дисплазия многослойного плоского эпителия шейки матки. От У₂ до ²/₃ высоты эпителиального пласта замещено клетками герминогенной зоны. Наряду с высокой митотической активностью встречаются патологические митозы. Клеточная атипия выражена;

г) выраженная дисплазия. Более ²/₃ высоты эпителиального пласта замещено клетками базального слоя. Наблюдаются клеточная атипия, патологические митозы. В верхнем ряду сохраняется пласт зрелых клеток. БМ сохранена;

д) cancer in situ. Вся толща эпителиального пласта замещена незрелыми пролиферирующими клетками типа базальных с клеточной атипией, патологическими митозами. БМ сохранена.

Если в отношении эпителия понятие «предрак» - это отчетливая дефиниция, то в других тканях выделить облигатные предзлокачественные состояния невозможно. Так, в настоящее время широко обсуждается понятие «предлейкоз». Под этим и близкими к нему терминами (миелодиспластический синдром, гемопоэтическая дисплазия, дисгемопоэз) объединяются различные типы нарушения кроветворения, нередко предшествующие развитию лейкоза. К ним относят цитопению, рефрактерную анемию, в том числе без бластоза или с небольшим бластозом костного мозга, признаки неэффективного эритропоэза, длительный неясный моноцитоз, транзиторный лейкоцитоз и др. Как предлейкоз сегодня рассматривается миелодисплазия костного мозга, которая может развиваться после массивной химиотерапии некостномозговых, злокачественных опухолей с последующей аплазией костного мозга. Любая опухоль образуется из так называемого опухолевого зачатка. Подобные опухолевые зачатки наблюдаются только в условиях эксперимента, обнаружить их в клинической практике не удается.

Преинвазивный рак (Ca in situ, внутриэпителиальный рак);

Рак in situ рассматривается как прединвазивная стадия злокачественной опухоли, которая при дальнейшем росте может перейти в инвазивную стадию.  Стадийность в развитии рака следующая:

- факультативное предраковое состояние;

- облигатное предраковое состояние;

- прединвазивное заболевание (рак  in situ);

- инвазивная стадия (рак).

Рак in situ относят к низкодифференцированным опухолям и считают предшественником инвазивных или солидных, опухолей. Это стадия развития злокачественной опухоли, которая следует после выраженной дисплазии (предрака). Его еще называют внутриэпителиальный рак или неинвазивный рак. При раке in situ опухоль расположена только в верхнем пласте клеток, не прорастая в глубокие слои, то есть злокачественные клетки распространены только поверхностно, на микроскопической толщине.

Итак, рак in situ – это  злокачественная опухоль на начальных стадиях развития, особенностью которой является скопление гистологически измененных (атипичных) клеток без прорастания в подлежащую ткань. Это бессосудистая стадия развития злокачественной опухоли. Считается, что рак in situ находится в динамическом равновесии: клетки опухоли гибнут с такой же скоростью, как и пролиферируют. Характеризуется, как правило, небольшими размерами, отсутствием клинических проявлений, очень медленным ростом и отсутствием метастазов. Также «раком на месте» может называться результат успешного лечения. В этом случае растущая ранее опухоль останавливается в росте, уменьшается, иногда до почти полного исчезновения.

Термин рак in situ применяется не для всех опухолей,  а только для тех которые растут из плоских эпителиальных тканей (покровного эпителия кожного типа): слизистая оболочка губ и ротовой полости, пищевода, гортани, бронхов, шейки матки, анальной части прямой кишки, эпителия мочевыводящих путей, эпителия молочной железы.

Если опухоль возникает не из однородной ткани (эпителия), а из тканевого комплекса, который состоит из эпителия, мышечной, соединительной и других тканей,  то применение термина карцинома in situ недопустимо. Например, для подобного состояния в эндометрии принят термин «атипическая гиперплазия эндометрия» или «аденоматоз»,  для желудка  – неинвазивный рак. В то же время для шейки матки – это стадия «О», т.е. преинвазивная стадия (рак in situ).