29. Пенициллины. Классификация. Спектр и характер противомикробного действия. Показания к применению. Побочные эффекты.

В настоящее время группа пенициллинов представлена большим количеством препаратов. Часть из них получают из культуральной среды, на которой произрастают определенные

штаммы плесневых грибов(Penicillium), являющихся продуцентами пенициллина. Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путем химической модификации 6- аминопенициллановой кислоты, являющейся структурной основой биосин- тетических пенициллинов, создан ряд полусинтетических пенициллинов. На раз- личиях в путях получения пенициллинов, а также на ряде других признаков и осно- вывается приводимая классификация.

1. Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтетические пенициллины)

Для парентерального введения (разруша- ются в кислой среде желудка)

а) Непродолжительного действия Бензилпенициллина натриевая соль Бензилпенициллина калиевая соль

б) Продолжительного действия Бензилпенициллина новокаиновая соль Бициллин-1 Бициллин-5 Для энтерального введения (кислотоустойчивы) Феноксиметилпенициллин

2. Полусинтетические пенициллины

Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы)

а) Устойчивые к действию пенициллиназы Оксациллина натриевая соль Нафциллин б) Широкого спектра действия Ампициллин Амоксициллин

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку

Карбенициллина динатриевая соль Тикарциллин

Азлоциллин Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

Карбенициллин инданил натрий Карфециллин

Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

Спектр противомикробного действия. Они губительно действуют преимущественно на грамположительные микроорганизмы: на кокки, но 90 и более процентов стафилококков образуют пенициллиназу и поэтому к ним не чувствительны, возбудителей дифтерии, сибирской язвы, возбудителей газовой гангрены, столбняка, возбудителя сифилиса (бледную спирохету), который остается наиболее чувствительным к бензилпенициллину, и на некоторые другие микроорганизмы.

Природные пенициллины - продукт синтеза различных видов плесневого гриба рода Penicillium.

Спектр действия природных пенициллинов включает преимущественно грамположительные микроорганизмы:

•  грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу);

•  грамположительные палочки (возбудители дифтерии, сибирской язвы; листерии);

•  анаэробы (клостридии);

•  актиномицеты; а также:

•  грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки);

•  спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии).

Природные пенициллины применяют при:

•  тонзиллофарингите (ангине);

•  скарлатине;

•  роже;

•  бактериальном эндокардите;

•  пневмонии;

•  дифтерии;

•  менингите;

•  гнойных инфекциях;

•  газовой гангрене;

•  актиномикозе.

Препараты этой группы - средства выбора при лечении сифилиса и профилактики обострений ревматических заболеваний.

Все природные пенициллины разрушаются β-лактамазами (пенициллиназами), поэтому их нельзя использовать для лечения стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев возбудитель - продуцирующий пенициллиназу стафилококк.

Различают следующие препараты природных пенициллинов.

•  Препараты для парентерального введения (кислотонеустойчивые).

- Короткого действия. Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли*.

- Длительного действия.

Бензилпенициллин прокаина (бензилпенициллина новокаиновая соль*), бензатина бензилпенициллин (бициллин-1*), бензатина бензил- пенициллин+бензилпенициллин прокаина (бициллин-5*).

•  Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивые). Феноксиметилпенициллин.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли^* - хорошо растворимые препараты бензилпенициллина. Быстро всасываются в системный кровоток и создают высокие концентрации в плазме крови, что позволяет их применять при острых, тяжелопротекающих инфекционных процессах. При внутримышечном введении препараты накапливаются в крови в максимальных количествах через 30-60 мин и практически полностью выводятся из организма через 3-4 ч, поэтому внутримышечные инъекции препаратов необходимо проводить через каждые 3-4 ч. При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно. Бензилпенициллина натриевую соль* вводят также под оболочки мозга (эндолюмбально) при менингитах и в полости тела - плевральную, брюшную, суставную (при плевритах, перитонитах и артритах). Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов. Бензилпенициллина калиевую соль* нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызывать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Необходимость частых инъекций натриевой и калиевой солей бензилпенициллина послужила поводом для создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина (депо-пенициллинов). Вследствие плохой растворимости в воде эти препараты образуют с водой суспензии, их вводят только внутримышечно. Депо-пенициллины медленно всасываются с места введения и не создают высокие концентрации в плазме крови, поэтому их применяют при хроничес- ких инфекциях легкой и средней тяжести.

К пролонгированным пенициллинам относят б е н з и л п е н и - циллин прокаина , или бензилпенициллина новокаиновую соль*, которая действует 12-18 ч, бензатина бензилпенициллин (бициллин-1*), действующий 7-10 дней, и би- циллин-5*, оказывающий противомикробное действие в течение одного месяца.

Феноксиметилпенициллин по химическому строению отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной, что придает ему устойчивость в кислой среде желудка и делает его пригодным для применения внутрь.

Природные пенициллины имеют некоторые недостатки. Главные из них - разрушение пенициллиназой, неустойчивость в кислой среде желудка (кроме феноксиметилпенициллина) и относительно узкий спектр действия.

Полусинтетические пенициллины

В процессе поиска более совершенных антибиотиков группы пенициллина на основе 6-аминопенициллановой кислоты были получены полусинтетические препараты. Химические модификации 6-амино-

пенициллановой кислоты проводили путем присоединения различных радикалов к аминогруппе. Полусинтетические пенициллины отличаются от природных кислотоустойчивостью, устойчивостью к пенициллиназе и спектром действия.

Различают следующие препараты полусинтетических пенициллинов.

•  Препараты узкого спектра действия, устойчивые к действию пенициллиназы.

- Изоксазолиловые пенициллины. Оксациллин, диклоксациллин.

•  Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию пенициллиназы.

- Аминопенициллины. Ампициллин, амоксициллин.

- Карбоксипенициллины. Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин.

- Уреидопенициллины.

Азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин.

А) БИОСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действу​ющим преимущественно на грамположительные бактерии. К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менин​гококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные па​лочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кис​лотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы.

Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального примене​ния, так как они разрушаются в кислой среде желудка.

Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях пре​параты бензилпенициллина не проникают.

Б) ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ

а) устойчивые к действию пенициллиназы β-лактамазы, продуцируемой рядом микроорганизмов;

б) кислотоустойчивые препараты, эффективные при введении внутрь;

в) пенициллины широкого спектра действия.

К полусинтетическим пенициллинам, устойчивых к пенициллиназе, отно​сятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Они эффективны в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими штаммами пенициллиназы).

Оксациллин по спектру противомикробного действия аналогичен бензилпени​циллину. Че​рез гематоэнцефалический барьер препарат не проникает.

Нафциллин обладает высокой антибактериальной активностью и проникает через гематоэнцефалический барьер.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяют​ся на следующие группы:

I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку

Аминопенициллины (Ампициллин, Амоксициллин)

II. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки

Карбоксипенициллины (Карбенициллин, Тикарциллин, Карфециллин)

Уреидопенициллины (Пиперациллин, Азлоциллин, Мезлоциллин)

Ампициллин. Он влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэн​цы). Разрушается пенициллиназой и поэтому неэффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Кислотоус​тойчив. Через гематоэнцефалический барьер проникает лучше, чем оксациллин. Аналогичен по активности и спектру действия ампициллину.

Карбенициллин по противомикробному спектру действия сходен с ампициллином. Отличается от него тем, что активно действует на все виды про​тея и синегнойную палочку. В кислой среде желудка препарат разрушается. Через гематоэнцефалический барьер он проникает плохо. Выделяется почками.

Карбенициллин инданил натрий обладает кислотоустойчивостью и предназначенн при ин​фекциях мочевыводящих путей.

Карфециллин и тикарциллин аналогичны по своим свойствам карбенициллину.

Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбок-сипенициллинов.

В) ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Токсичность пенициллинов низкая, широта терапевтического действия боль​шая. К основным побочным эффектам относятся аллергические реакции. Они связаны с обра​зованием в организме антител. Более тяжелые формы сопровождаются отеком слизистых обо​лочек, артритом, артралгией, поражением почек, эритродермией и другими на​рушениями. Тяжелой и быстро развивающейся аллергической реакцией, иногда со смертельным исходом, является анафилактический шок (падает артериаль​ное давление, возможны бронхоспазм, боли в области живота, отек мозга, потеря сознания и многие другие проявления).

Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные и токсические эф​фекты неаллергической природы. Они могут вызывать воспаление сли​зистой оболочки языка (глоссит), ротовой полости (стоматит), тошноту, диарею, болевые ощущения, раз​витие инфильтратов и асептического некроза мышцы, флеби​т и тромбофлебит.

При использовании чрезмерно высоких доз натриевой соли бензилпеницил-лина возможно нейротоксическое действие (арахно​идит, энцефалопатия).

Токсическое действие пенициллинов в отдельных случаях отрицательно ска​зывается на деятельности сердца. В единичных наблюдениях отмечено угнетаю​щее влияние оксациллина на ферменты печени. Прием кислотоустойчивых пе​нициллинов (особенно широкого спектра действия, например ампициллина) может быть причиной дисбактериоза (чаще кандидамикоза).