Макролиды. Препараты. Спектр и характер противомикробного действия. Показания к применению. Побочные эффекты.
Макролиды и близкие к ним антибиотики
Макролиды - класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.
Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце (табл. 37-3).
|
Таблица 37-3
Классификация макролидов
Для макролидов характерны следующие общие свойства.
• Способность нарушать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с 50S-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают процесс образования пептидных связей (ингибируют процесс транслокации). Резистентность микроорганизмов к макролидам связана с изменениями структуры рецепторов на 50S-субъединицах бактериальных рибосом, что нарушает связывание антибиотика с рибосомами.
• Преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на пневмококки, возбудители коклюша и дифтерии.
• Высокая активность в отношении грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидий и микоплазм).
• Способность проникать внутрь клеток и создавать высокие внутриклеточные концентрации.
• Низкая токсичность для макроорганизма.
• Отсутствие перекрестных аллергических реакций с β-лактамными антибиотиками.
Спектр действия макролидов включает:
• грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки);
• грамположительные палочки (возбудители дифтерии, листерии);
• грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки);
• грамотрицательные палочки (легионеллы, геликобактерии);
• хламидии, микоплазмы, спирохеты.
Таким образом, по спектру антимикробного действия макролиды напоминают препараты бензилпенициллина.
Макролиды применяют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины).
|
Эритромицин - природный макролид, продуцируемый Streptomyces erythreus. Препарат при назначении внутрь медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка.
В присутствии пищи биодоступность резко снижается. Хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь. Плохо проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно через ЖКТ. Длительность действия 4-6 ч.
Олеандомицин продукт синтеза Streptomyces antibioticus. По спектру активности близок к эритромицину, но менее активен.
Рокситромицин (рулид*) и кларитромицин (клацид*) - полусинтетические 14-членные макролиды. В отличие от эритромицина хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища не влияет на абсорбцию препаратов. Создают высокие концентрации в тканях. Действуют более продолжительно. t1/2 рокситромицина составляет 13 ч, кларитромицина - 3-4 ч. Применяют внутрь.
Кроме вышеперечисленных показаний, кларитромицин применяют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для профилактики и лечения атипичных микобактериозов при СПИДе.
Азитромицин (сумамед*) - полусинтетический 15-членный макролид, относится к подклассу азалидов, так как в макроциклическом кольце содержит атом азота. В отличие от эритромицина более активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Создает самые высокие среди макролидов концентрации в тканях. Препарат имеет длительный t1/2 - до 35-55 ч, что дает возможность назначать препарат один раз в сутки.
Спирамицин, джозамицин и мидекамицин - природные 16-членные макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штаммов стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. Хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища практически не влияет на биодоступность. Мидекамицина ацетат - полусинтетический антибиотик с улучшенной фармакокинетикой.
Фармакодинамика
Фармакодинамика макролидов обусловлена их бактериостатическим, а в высоких дозах бактерицидным действием (в отношении Streptococcus pneumoniae и в-гемолитического Streptococcus группы А), а также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Не действуют на кишечную флору!
1. Противомикробные эффекты
Спектр действия макролидов достаточно широк и включает большое количество грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов (гемофильная палочка, моракселла, пневмококк, гонококк, менингококк, хеликобактер, легионеллы и др.). Макролиды очень эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудите-
лями (хламидии, микоплазмы и др.), обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Макролиды несколько менее активны по отношению к анаэробам. Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект, т. е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями
рибосом возбудителя под действием макролидов.
2. Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты
Доказано, что макролиды способны накапливаться в нейтрофилах и макрофагах и вместе с ними транспортироваться в очаг воспаления. Взаимодействие макролидных антибиотиков с макрофагами проявляется в виде снижения активности свободнорадикального окисления, уменьшения выделения воспалительных и увеличение выделения противовоспалительных цитокинов, активации хемотаксиса и фагоцитоза, улучшения мукоцилиарного клиренса, уменьшения секреции слизи. Применение макролидов приводит к снижению концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови, ускоряет апоптоз нейтрофилов, ослабляет реакцию «антиген-антитело», ингибирует секрецию ИЛ-1-5, факторов некроза опухоли, ингибирует выработку и высвобождение оксида азота альвеолярными макрофагами и усиливает продукцию эндогенного кортизола. Эти особенности вместе с активностью против Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе явились основанием для изучения эффективности этих препаратов при бронхиальной астме, брохиолитах, атеросклерозе и муквисцидозе.
Спектр действия макролидов включает многие клинически значимые патогенные микроорганизмы, некоторые из которых перечислены ниже:
– Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus,Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes.
– Грамотрицательные аэробы:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.
– Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens.
– Грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp., Prevotella spp.
– Прочие: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; Campylobacter; Chlamydia trachomatis
Не действуют на кишечную флору!
Механизмы резистентности бактерий к макролидам
Существует два основных механизма устойчивости бактерий к макролидам.
1. Модификация мишени действия
происходит вследствие выработки бактериями метилазы. Под действием метилазы макролиды теряют способность связываться с рибосомами.
2. Эффлюкс или М–фенотип
Еще один механизм – М-фенотип – связан с активным выведением препарата из клетки (эффлюксом), вследствие чего формируется устойчивость бактерий к 14- и 15-членным макролидам.
Показания и принципы использования макролидов в терапевтической
практике
Макролиды являются препаратами выбора:
--ОРЛ при аллергии на пенициллины;
– у больных негоспитальной пневмонией в виде монотерапии
(азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин) и в составе комбинированной терапии.
-- парентеральные формы макролидов в монотерапии или в комбинации с другими антибиотиками применяются при инфекционных заболеваниях малого таза (ограниченный перитонит, эндометрит и др.).
Другие показания к приему макролидов:
– инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзилофарингит, синусит, отит, ларингит) при аллергии на пенициллины;
– урогенитальные инфекции, вызванные C. trachomatis, U. urealyticum, Mycoplasma spp.;
– венерические заболевания (при непереносимости b-лактамных антибиотиков) – сифилис, гонорея, бленнорея, мягкий шанкр, венерический лимфогранулематоз;
– инфекции кожи и мягких тканей (раневая инфекция, мастит, угри, фурункулез, фолликулит, рожа, эритразма);
– некоторые контагиозные инфекции (скарлатина, коклюш, дифтерия, болезнь легионеров, орнитоз, трахома, листериоз, менингококковое носительство);
– ородентальни инфекции (периодонтит, периостит);
– эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки;
– атипичные микобактериозы (туберкулез, лепра);
– кишечные инфекции, вызванные Campylobacter spp.;
– криптоспоридиоз;
– ежегодная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин.
Побочное действие
Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов, кроме эритромицина! Чаще всего побочное действие макролидров связано с применением эритромицина(выделены). Однако, несмотря на относительную безопасность макролидов, все представители этой группы способны вызывать побочные реакции.
Частые:
Боль и воспаление в месте введения препарата;
Головокружение/вертиго, головная боль, сонливость, судороги;
Тошнота, рвота, частый жидкий стул, абдоминальные боли и спазмы.
Нечастые (> 1/1 000–< 1/100):
Парестезии, астения, бессонница, повышенная возбудимость, обморок, агрессивность, беспокойство, нервозность;
Сердцебиение, аритмия, включая желудочковую тахикардию, увеличение интервала QT, снижение АД;
Диарея, метеоризм, расстройства пищеварения, холестатическая желтуха, гепатит, изменение значений лабораторных тестов функций печени, запор, изменение цвета языка;
Шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме в высоких дозах в течение длительного времени, обратимая ототоксичность), нарушение зрения, нарушение восприятия вкуса и
запаха;
Лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения;
Кожные высыпания, зуд, крапивница.
Очень редкие (≥ 1/100 000– < 1/10 000):
Нефрит, острая почечная недостаточность;
Ангионевротический отек, фотосенсибилизация, анафилактическая реакция;
Псевдомембранозный колит, панкреатит, некроз печени, печеночная недостаточность; пилоростеноз у детей.