22. Этанол. Групповая принадлежность. Фармакокинетика. Влияние на цнс, сердечно-сосудистую систему, обмен веществ. Местное действие на кожу и слизистые. Применение в медицине.

Этанол – антисептики и дезинфицирующие средства.

Фармакокинетика

Этанол быстро всасывается в желудке, 12-перстной и тощей кишке. Он очень быстро проникает через все клеточные мембраны и распределяется в жидких средах организма. Этанол обнаруживается во всех тканях и по мере уменьшения концентрации в крови диффундирует из них в кровь. Из сосудов легких этанол переходит в выдыхаемый воздух . Более 90-98 % этанола метаболизируется в печени при участии немикросомольных ферментов, остальное (2-4%) количество экскретируется почками и легкими, а также потовыми железами в неизмененном виде. Вначале этанол окисляется в печени до ацетальдегида, который переходит в ацетилкофермент А, и потом окисляется до двуокиси углерода и воды (углекислый газ и вода). Алкоголь метаболизируется с постоянной скоростью, не зависящей от концентрации его в крови, но пропорциональной массе тела. Эта скорость составляет 10 мл/час, она постоянна, имеет значение в судмедэкспертизе.

Влияние на ЦНС

Общеугнетающее действие, эмоциональное возбуждение, снижение работоспособности, нарушение координации, потеря сознания, угнетение ДЦ и СДЦ

Влияние на ССС

Умеренное количество этанола вызывает расширение кожных сосудов (центральное действие, так как угнетение ЦНС ведет к угнетению сосудодвигательного центра), что сопровождается гиперемией и ощущением тепла. У человека, принявшего этанол, красное лицо, глаза "горят". В больших дозах алкоголь угнетает сердечную деятельность.

Влияние на обмен веществ

Алкоголь стимулирует биохимические процессы расщепления гликогена как в печени, так и в мышцах, и, подвергая в то же время токсическому воздействию поджелудочную железу, ингибирует в ней секрецию инсулина.

В жировой ткани алкоголь провоцирует мобилизацию и выделение свободных жирных кислот; в результате активации липолиза СЖК поступают в большем объеме в печень, синтезируются с глицерином и откладываются в виде жиров, триглицеридов (ТГ). Развивается жировой гепатоз (стеатоз) печени. 

В печени из-за повышенного гликолиза снижается накопление гликогена.

Местное действие

Противомикробное действие, Дубящее действи, Прижигающее действие 96%.Местно раздражающее действие

Применение

Растворитель, антисептик, предупреждение пролежней, обтирание при лихорадке, компрессы, антидот при отравлении метанолом.

23. Этанол. Острое отравление (клиника, помощь). Хроническое отравление, его социальное значение.Средства для лечения алкоголизма (дисульфирам, апоморфин), точка приложения и механизм действия.

Острое отравление – потеря сознания, рефлексов, чувствительности, снижение мышечного тонуса, АД, температуры, побледнение, нарушение дыхания.

Помощь

 -предупредить остановку дыхания и аспирацию рвотных масс (туалет ротовой полости, атропин, ИВЛ, кислород. Аналептики малоэффективны). -промыть желудок -5% раствор натрия гидрокарбоната для восстановления внутрисосудистого гомеостаза. -витамины В, С, Е -форсированный диурез, увеличить введение жидкостей -сердечные гликозиды, ингибиторы АПФ

хроническое отравление

В связи с широким спектром действия этилового спирта, а также в связи с тем, что многие лица, длительно употребляют алкоголь, у них развивается психическая и физическая зависимость. При развившейся зависимости хорошее самочувствие связано с присутствием спирта в жидких средах и тканях организма. Тяготение к алкоголю у такого человека так сильно, что желание употреблять его становится единственным интересом в жизни.

Алкоголизм является причиной различных преступлений и социальных бед.

Большее значение имеет хронический алкоголизм, так как до сих пор практически нет эффективных медикаментозных мер лечения этого страдания. Лечение алкоголизма проводят в стационарах. Основная задача заключается в прекращении приема спирта этилового и в выработке к нему отрицательного отношения. Зависимость к алкоголю часто обратима, если лечение начать на ранних этапах и если человек понимает, что употребление алкоголя для него стало проблемой. Единственный путь преодоления подобного состояния - это убедить больного, что он болен, что дальнейшее употребление алкоголя принесет ему еще больше вреда. Психотерапия является основой лечения, но она обязательно должна подкрепляться лекарственными средствами, создающими установочный рефлекс, вызывающий чувство отвращения к алкоголю.

Дисульфирам (тетурам)

Задерживает окисление спирта на уровне альдегида, который вызывает интоксикацию, головную боль, тошноту, рвоту, сердцебиение и т.д. Следовательно употребление алкоголя приводит к крайне неприятным физическим последствиям.

Апоморфин

Вводится подкожно, вызывает рвоту. Вводят препарат, далее предлагают пациенту алкоголь, которым он злоупотребляет (понюхать, прополоскать рот, выпить). Далее следует рвота, формируется условный рефлекс «алкоголь – рвота».

24. Средства для наркоза (галотан, севофлуран, азота закись). Определение. Локализация и возможные механизмы действия. Сравнительная характеристика ЛП по активности, скорости развития наркоза, мышечнорасслабляющим свойствам, побочным эффектам. Понятие о премедикации.

Общие анестетики – средства, вызывающие обратимое угнетение функций ЦНС с потерей сознания, чувствительности, тонуса мышц, анестезией.

Механизм

Изменение физико-химических свойств липидов мембран нейронов и нарушение взаимодействия липидов с белками ионных каналов

Уменьшение транспорта в нейроны натрия при сохранении выхода калия

Возрастание проницаемости хлорных каналов, управляемых ГАМК рецепторами

Следовательно, гиперполяризация мембраны с усилением процессов торможения

Подавление входа Са и уменьшение выделения нейромедиаторов

Галотан – в 3-4 раза активнее эфира для наркоза, эффект наступает быстро, проходит через 5-10 минут.

Мышечное расслабление умеренное

Злокачественная гипертермия, нарушения ритма, тремор, тошнота, рвота.

Севофлуран

Быстрое введение в анестезию и выход из нее, активность высокая, но меньше галотана

Мышечное расслабление умеренное

Сонливость, головокружение, головная боль, нарушения ритма, нарушения дыхания, тошнота, рвота, озноб, лихорадка, злокачественная гипертермия

Закись азота

Наркоз наступает через 1-2 минуты, поверхностный, пробуждение в первые минуты после прекращения ингаляции

Мышечное расслабление отсутствует

Побочных эффектов не вызывает (ингибирует подвижность мукоцилиарного эпителия и миграцию нейтрофилов, может нарушать синтез ДНК)

Премедикация – введение медикаментозных средств перед операцией с целью снижения вероятности осложнений

Транквилизаторы (диазепам) – снижение тревоги, страха

Нейролептики (дроперидол) – устранение интероцептивных рефлексов

Антигистаминные (димедрол) – угнетение ЦНС

НА (промедол) – обезболивание

М-ХБ (атропин) – профилактика остановки сердца

Миорелаксанты – облегчение интубации

25. Средства для наркоза (тиопентал натрия, кетамин, пропофол, натрия оксибутират). Определение. Классификация по химическому строению и длительности действия. Локализация и возможные механизмы. Сравнительная характеристика ЛП по активности, скорости развития наркоза, мышечно-расслабляющим свойствам. Побочные эффекты. Премедикация.

По химическому строению:

1. Барбитураты:

   • Тиопентал натрия (производное барбитуровой кислоты).

2. Арилциклогексиламины:

   • Кетамин (производное циклогексиламина).

3. Замещенные фенолы (алкилфенолы):

   • Пропофол.

4. Производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК):

   • Натрия оксибутират (натрия гидроксибутират).

По длительности действия:

• Ультракороткого действия (3-5 минут):

  • Тиопентал натрия (при разовой болюсной дозе)

  • Пропофол

  • Кетамин (при в/в введении длительность 10-15 минут, но может быть отнесен к короткому действию)

• Короткого действия (10-20 минут):

  • Кетамин

• Средней продолжительности (30-60 минут и более):

  • Натрия оксибутират

Тиопентал натрия – высокая активность, быстрый эффект. Агонист ГАМК-рецепторов. ГМ, в основном РФ, кора.

Показание – общая анестезия.

Тяжелое угнетение дыхания.

Кетамин – антагонист глутамата, блокирует его возбуждающее действие. Активность умеренная, скорость действия высокая. Кора ГМ, таламус, ЛС

Показания сомнительные, в основном обезболивание.

Зависимость, психические нарушения, увеличение ЧСС, АД

Пропофол – агонист ГАМК-рецепторов. ГМ (кора, таламус). Быстрое пробуждение. Высокая активность и скорость.

Показание – короткие вмешательства.

Остановка дыхания.

Натрия оксибутират – предшественник ГАМК, прямой агонист ГАМК-рецепторов. Активность средняя, скорость наступления действия низкая.

Показания – вводный наркоз в нейрохирургии, длительные вмешательства.

Мышечно-расслабляющие свойства отсутствуют у всех.

26. Снотворные средства (нитразепам, феназепам, мидазолам, зопиклон, доксиламин). Определение. Классификация по химическому строению, локализации и механизму действия. Особенности фармакокинетики. Сравнительная характеристика по активности, влиянию на структуру сна, сопутствующим эффектам. Применение. Побочное действие.

Сновторные – ЛС, способствующие засыпанию и обеспечивающие необходимую продолжительность сна.

Классификация

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

1. Бензодиазепины

Средние – нитразепам, лоразепам

Продолжительные – феназепам, диазепам

Короткие – мидазолам

2. Не бензодиазепины – золпидем, зопиклон.

2. Агонисты мелатониновых рецепторов – рамелтон.

3. С наркотическим типом действия

1. Гетероциклические – барбитураты.

2. Алифатические соединения.

4. Блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов – доксиламин.

Механизм бензодиазепинов – тормозят центр бодрствования. Кора, гиппокамп, ЛС, ЧС, СМ, мозжечок.

Устранение психического напряжения

Угнетение ЛС

Бензодиазепиновая часть гамма-сайта ГАМК-А-Р – изменение в ГАМК-А-Р – повышение сродства к ГАМК – открытие хлорных каналов – гиперполяризация – торможение.

Эффекты

1. Чувство удовлетворения от сна

2. Повышение продолжительности сна, 2 фазы медленного сна

3. Снижение количества ночных пробуждений, укорочение фазы быстрого сна, 3 и 4 фазы медленного сна.

Показания – бессоница, сомнамбулизм, затрудненное засыпание

Побочки

1. Эффект последействия, феномен отдачи

2. Толерантность, зависимость

3. Когнитивные нарушения

4. Слабость, атаксия, тошнота, рвота, диарея

5. Фетотоксичность, тератогенность

Механизм антигистаминных – мозжечок, таламус, гипоталамус, супраоптическое ядро, базальные ядра.

Блок Н1-Р – (-) фосфолипаза С – (-) ДАГ, И-3-Ф – уменьшение Са, подавление натриевых каналов – нет деполяризации – торможение – угнетение ЦНС

Эффекты

1. Снотворное, седативное, М-ХБ

2. Сокращение времени засыпания

3. Увеличение длительности и качества сна

4. Не изменяет фазы сна

Показания – переходящие нарушения сна

Побочки – запор, сухость во рту, сердцебиение, нечеткое зрение, задержка мочи, сонливость днем, спутанность сознания, галлюцинации.

27. Противоэпилептические средства (вальпроевая кислота, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, клоназепам, этосуксимид). Определение. Классификация по клиническому применению. Сравнительная характеристика ЛП по фармакокинетике, локализации и механизму действия, эффективности при разных формах эпилепсии. Использование для лечения детей и подростков*. Побочные эффекты.

Противоэпилептические – ЛС, применяемые для предупреждения\уменьшения судорог, наблюдаемых при эпилепсии

Классификация по механизму

1. Блокаторы натриевых каналов – карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин, фенитоин

2. Блокаторы Са-каналов Т-типа – этосуксимид, вальпроевая кислота, габапентин

3. Повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК-А-Р – бензодиазепины, фенобарбитал

4. Способствующие образованию ГАМК – вальпроевая кислота

5. Уменьшают высвобождение глутамата – ламотриджин

Классификация по формам эпилепсии

1. Генерализованные формы

1. Большие судорожные припадки – вальпроевая кислота, ламотриджин, карбамазепин, фенобарбитал

2. Эпи.статус – клоназепам, лорназепам

3. Малые приступы (абсанция) – этосуксимит, клоназепам, вальпроевая кислота, ламотриджин

4. Миоклонус-эпилепсия – вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджи

2. Фокальные формы (ограниченный очаг) – карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин, клоназепам, габапентин, фенитоин

Побочки

1. Головокружение, атаксия, тремор, нистагм, седация

2. Тошнота, рвота

3. Кожные высыпания

4. Нарушение кроветворения, функции почек и печени

5. Угнетение психомоторных реакций

6. Нервозность, депрессия.

28. Противопаркинсонические средства (тригексифенидил (циклодол), бипериден, леводопа, леводопа+карбидопа (наком), амантадин, бромокриптин). Определение. Классификация по механизму действия. Сравнительная характеристика ЛП по фармакокинетике, локализации и механизму действия, эффективности. Применение. Побочное действие.

Противопаркинсонические – средства, применяемые при болезни Паркинсона и паркинсонизме различного происхождения.

Классификация

1. Активирующие дофаминэргические влияния

1. Предшественники дофамина (восполняет дефицит дофамина ЧС – стриатум) – леводопа, леводопа+карбидопа (карбидопа – ингибитор ДОФА-декарбоксилазы, не проникает ч\з ГЭБ, ингибирует эффекты дофамина на периферии) Активность – «золотой стандарт».

2. Дофаминомиметики (тормозят нейроны стриатума, стим.D2-Р – блок холинэргических нейронов – торможение нейронов) – бромокриптин, прамипексол

Активность – умеренная, эффективны при ригидности и брадикинезии, меньше против тремора. Применение – болезнь Паркинсона, наследственные экстрапирамидные нарушения.

2. Угнетающие глутаматэргические влияния (блокатор рецепторов к глутамату) – Амантадин

Активность – умеренная, может снижаться ч\з несколько месяцев. Применение – на начальных стадиях при легких симптомах.

3. Угнетающие холинэргические влияния (блок ХР, которые были перевозбуждены из-за отсутствия тормоза дофамином) – тригексифенидил, бипериден.

3. Наиболее эффективны против тремора. Применение – болезнь Паркинсона, парезы и параличи, экстрапирамидные нарушения из-за нейролептиков.

Побочки

1. Леводопа – тошнота, рвота, нарушения ритма, дискинезии, спутанность сознания, нарушения сна, гиперсексуальность, галлюцинации, делирий

2. Агонисты дофаминовых рецепторов – снижение АД, тошнота, рвота. Нарушения сна, галлюцинации,

3. Амантадин – нарушения сна, возбуждение, анорексия

4. Антихолинэргические – нарушения аккомодации, сухость во рту, запор, задержка мочи, нарушения памяти, спутанность сознания, психоз.

29. Антипсихотические ЛП (нейролептики) (хлорпромазин, трифлуоперазин, галоперидол, дроперидол, кветиапин, клозапин, рисперидон). Определение. Понятие о «типичных» и «атипичных» НЛ. Классификация по химическому строению. Фармакокинетика ЛП. Основные и сопутствующие эффекты, локализация и механизмы их развития. Понятие о нейролептанальгезии. Применение. Побочные эффекты.

Нейролептики – ЛС, оказывающие антипсихотическое и выраженное седативное действие.

Типичные – блокируют Д2, но усиливают негативную симптоматику, экстрапирамидные расстройства.

Атипичные – блокируют Д2,3,4; 5-НТ2

Классификация

1. Фенотиазины – хлорпромазин, трифлуоперазин

2. Тиоксантены –

3. Бутирофенолы – галоперидол, дроперидол

4. Бензамиды –

5. Бензодиазепины – клозапин, квентиапин

6. Бензизоксазоны – рисперидон

Механизм антипсихотического действия

1. Блок Д2-р

1. Мезолимбический путь – исчезновение бреда, галлюцинаций. Снижается активность ЛС, восстанавливается способность стриатума гасить информационные помехи, устраняется «гиперактивность» дофамина.

2. Нигро-стриатный путь – экстрапирамидные нарушения

3. Гипофиз (тубероинфундибулярный путь) – повышение секреции пролактина. (т.к. в норме дофамин подавляет секрецию пролактина)

2. Блок М-ХР

Снижение экстрапирамидных расстройств, через М1-ХР седация

Сухость во рту, нарушения зрения, запор.

3. Блок альфа-2-АР, Н3Р серотониновых Р

Седативный эффект ч\з влияние на восходящую РФ

4. Блок 5-НТ3-Р

Снижение тревоги, депрессии

5. Блок Д3,4-Р

Растормаживающее, дезингибирующее, антиаутистическое действие. Увеличение инициативы, открытости.

Показания

1. Острые и хронические психозы

2. Маниакальные состояния

3. ОКР и соматоморфные расстройства

4. Гиперкинетические двигательные расстройства

5. Бессонница, премедикация, нейролептанальгезия.

Сопутствующие эффекты

1. Потенцирующий эффект – усиливают и удлинняют действие наркозных, наркотических, снотворных ЛС

2. Противорвотный – блокада дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного центра

3. Гипотермический – блокада альфа-АР и серотониновых Р

4. Миорелаксантный – угнетение супраспинальной регуляции мышечного тонуса

Показания

1. Рвота при лучевой болезни

2. Икота например при опухолях СМ

3. Гипертермия

4. Для гипотермии

5. Зудящие дерматозы

6. Седация в премедикации

Нейролептаналгезия – метод общего обезболивания с использованием комбинации нейролептик+НА с сохранением сознания

1. Незначительная токсичность

2. Большая терапевтическая широта

3. Глубокая анальгезия

4. Быстрое наступление

5. Отсутствие двигательного беспокойства

6. Быстрый выход из наркоза

30. Анксиолитики (транквилизаторы) (диазепам, феназепам, медазепам, лоразепам, буспирон). Определение. Классификация по химическому строению. Фармакокинетика ЛП, отличие по длительности действия. Эффекты, локализация и механизмы развития. Понятие о «дневном» транквилизаторе, атаракт-анальгезии. Применение. Побочные эффекты.

Анксиолитики – группа психотропных ЛС, которые разнонаправленно корректируют эмоциональную сферу – подавляют негативные и стимулируют позитивные эмоции.

Классификация

1. Бензодиазепины

1. длительные – диазепам, феназепам

2. средние – медазепам, лоразепам, нитразепам

3. короткие – мидазолам, триазолам

2. Производные дифенилметана – гидроксизин

3. Производные азапирона (не БД агонисты 5-НТ-Р) – буспирон

4. Производные др. химических групп – фенибут, мебикар, триоксазан

Соотношение эффектов

1. анксиолитический

2. снотворный

3. потенцирующий

4. миорелаксантный

5. противосудорожный

6. амнестический

7. индукция ферментов в печени

Механизм – воздействие на ЛС

1. стимуляция БД аллостерического центра в ГАМК-рецептурном комплексе

2. повышение чувствительности ГАМК-А-Р к эндогенной ГАМК

3. повышение частоты открытия хлорных каналов

4. повышение входа ионов хлора в нейроны

5. гиперполяризация

6. усиление тормозных процессов в ЦНС

Дневные транквилизаторы – минимальное седативное действие, нет противосудорожного и миорелаксирующего эффекта

Медазепам – нет снотворного

Буспирон – противотревожное, антидепрессивное

Гидроксизин – с 6-9 суток проходит седативный эффект

Показания

1. Анксиолитический эффект – неврозы, стресс, панические атаки, снохождение, абстиненция

2. Седативный – бессонница, потенцирование наркоза, сомнамбулизм

3. Миорелаксантный – гипертонус, ригидность скелетных мышц

4. Противосудорожный – судороги, эпилепсия, хорея

Побочки

1. снижение скорости психомоторных реакций, дискоординация движений

2. ослабление внимания, памяти, сонливость, мышечная слабость

3. атаксия

4. нарушение потенции и менструального цикла

5. фетотоксичность, тератогенность

6. зависимость, синдром отмены

Атарактанальгезия – сочетание НА и бензодиазепина. Когда не требуется глубокий наркоз, например эндоскопические исследования, краткосрочные хир.процедуры.

31. Седативные средства (препараты валерианы и пустырника, натрия бромид). Определение. Классификация по происхождению. Фармакокинетика ЛП. Эффекты и механизмы действия (работы И.П.Павлова). Применение. Бромизм, методы его коррекции (дети! *).

Седативные ЛС – средства общеуспокаивающего действия.

Классификация

1. Бромиды – бромид калия, натрия, бромкамфора

2. Препараты растений – валериана, пустыринк, пассифлора, пион, ландыш, мята

3. Комплексные – валокордин, корвалол.

Фармакокинетика

1. Препараты валерианы:

• Всасывание: Активные компоненты (валепотриаты, эфирные масла, валереновая кислота) плохо всасываются из ЖКТ. Биодоступность низкая и сильно варьируется.

• Распределение: Данные ограничены. Предполагается, что эфирные масла и жирорастворимые компоненты могут проникать через ГЭБ.

• Метаболизм: Активно метаболизируются в печени.

• Выведение: Продукты метаболизма выводятся преимущественно с мочой.

2. Препараты пустырника:

• Всасывание: Алкалоиды (стахидрин, леонурин) и флавоноиды всасываются в ЖКТ, но данные о биодоступности недостаточны.

• Распределение: Не изучено подробно.

• Метаболизм: Проходит в печени.

• Выведение: Выводится почками.

3. Натрия бромид:

• Всасывание: Хорошо всасывается в ЖКТ.

• Распределение: Равномерно распределяется во внеклеточной жидкости, включая спинномозговую жидкость. Ионы брома (Br⁻) конкурируют с ионами хлора (Cl⁻) за каналы и механизмы транспорта.

• Метаболизм: Не метаболизируется.

• Выведение: Выводится почками очень медленно (период полувыведения около 12 дней). Ионы Br⁻ замещают ионы Cl⁻ в организме и медленно фильтруются в почечных клубочках, но затем активно реабсорбируются в канальцах вместе с хлором. Это объясняет кумуляцию (накопление) и риск отравления (бромизма) при длительном применении.

1. Натрия бромид:

• Механизм по Павлову: Павлов рассматривал бромиды как средства, усиливающие процессы торможения в коре головного мозга. В его экспериментах с собаками было показано, что бромиды:

  • Восстанавливают нарушенное равновесие между процессами возбуждения и торможения, когда возбуждение начинает преобладать (при неврозах).

  • Укрепляют и концентрируют внутреннее торможение (например, угасательное, дифференцировочное). Собаки с экспериментальным неврозом, у которых тормозные процессы ослабевали, после приема бромидов начинали правильно реагировать на условные раздражители.

  • Важнейший вывод Павлова: Эффективность бромидов зависит от типа нервной системы. У животных с сильным типом (сангвиники, холерики) требуются более высокие дозы, у слабого типа (меланхолики) — малые дозы. Это было первым в истории обоснованием принципа индивидуализации дозы.

• Современный взгляд на механизм: Ионы брома (Br⁻) накапливаются в ЦНС и усиливают тормозные процессы, опосредованные ГАМК (гамма-аминомасляной кислотой) — главным тормозным медиатором мозга. Они потенцируют действие ГАМК на ГАМК-А рецепторы, подобно барбитуратам, но значительно слабее.

2. Препараты валерианы и пустырника:

• Механизм по Павлову: В экспериментах школы Павлова было показано, что валериана оказывает регулирующее, нормализующее влияние на корковую динамику.

  • Она не просто угнетает, а нормализует соотношение возбуждения и торможения.

  • Устраняет "сшибку" (конфликт) нервных процессов, которая лежит в основе экспериментальных неврозов.

  • В отличие от бромидов, валериана действует более мягко и универсально, не требуя такого строгого подбора дозы по типу высшей нервной деятельности.

• Современный взгляд на механизм: Действие комплексное, обусловлено комбинацией активных веществ.

Применение

Бромиды – неврозы, неврастении, нарушения сна, эпилепсия, ВСД

Растительные – неврозы, неврастении, бессонница, гипертония, стенокардия, ЯБ, спазмы ЖКТ, холецистит

Бромизм – из-за материальной кумудяции

Заторможенность, апатия, нарушения координации, акне, катаральные явления

Прекращение приема, ускорение выведения

32. Антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, флуоксетин, мапротилин, пирлиндол (пиразидол). Определение. Классификация по механизму действия. Фармакокинетика ЛП. Сравнительная характеристика по выраженности тимолептическо-го, седативного и активирующего эффектов. Применение. Побочное действие.

Антидепрессанты – психотропные ЛС, способные снимать депрессии, т.е. проявлять тимоаналептическое действие, улучшают настроение, возвращают интерес к жизни и оптимизм.

Классификация

1. Ингибиторы ОЗ

1. Неселективные (НА, ДА, серотонина)

-трехциклические – имипрамин, амитриптилин

-четырехциклические – пирлиндол

2) СИОЗС – флуоксетин

3) СИОЗНА – мапротилин

4) СИОЗС и НА

2. Блокаторы МАО

1) Необратимые

2) Обратимые – пирлиндол

3. Атипичные

Фармакокинетика ЛП

1. Имипрамин (ТЦА)

• Всасывание: Хорошо всасывается из ЖКТ при пероральном приеме.

• Метаболизм (пресистемный): Подвергается интенсивному эффекту первого прохождения через печень.

• Распределение: Хорошо распределяется в тканях.

• Выведение: Выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

2. Амитриптилин (ТЦА)

• Всасывание: Хорошо всасывается из ЖКТ.

• Метаболизм (пресистемный): Также подвергается значительному эффекту первого прохождения.

• Распределение: Большой объем распределения. Хорошо проникает в ЦНС.

• Выведение: Выводится почками. Очень длительный T½, что позволяет назначать 1 раз в сутки.

3. Флуоксетин (СИОЗС)

• Всасывание: Хорошо всасывается из ЖКТ.

• Распределение: Большой объем распределения.

• Выведение: Главная особенность — очень длительный период полувыведения

4. Мапротилин (Тетрациклический антидепрессант)

• Всасывание: Медленное, но полное всасывание из ЖКТ.

• Распределение: Большой объем распределения.

• Выведение: Выводится преимущественно почками (около 60-70%) и через кишечник

5. Пирлиндол (Пиразидол) (СОИМАО-А)

• Всасывание: Быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ.

• Распределение: Быстро распределяется в органах и тканях. Хорошо проникает через ГЭБ.

• Выведение: Выводится преимущественно почками.

Механизм действия

Активация 5-НТ-1а-Р – образование цАМФ – активация CRAP-белка – увеличение синтеза нейротрофического фактора мозга – повышение нейропластичности

Или

Активация 5-НТ-1а-Р – активация МАРККК(МАР-киназа-киназа-киназа) – активация МАРКК – активация МАРК – синтез белка.

Сравнительная характеристика

	АД	Стим.	Седация
Имипрамин	4+	2+	+
Амитриптилин	4+	0	2+
Флуоксетин	3+	2+	+
Мапротилин	3+	+	0
Пирлиндол	3+	+	+

Применение

1. Депрессии

2. Хронические соматические заболевания с депрессивным компонентом

3. Энурез

4. Бессонница

33. Психостимуляторы (мезокарб, кофеин). Определение. Классификация по химическому строению. Особенности фармакокинетики ЛП. Отличие по механизмам действия и вызываемым эффектам. Влияние кофеина на центры продолговатого мозга и сердечно-сосудистую систему. Применение. Побочное действие. Теизм.

Психостимуляторы – ЛС, стимулирующие функцию ГМ, облегчающие межнейронную передачу.

Снятие сонливости, усталости, уменьшение потребности во сне и пище, повышение работоспособности

Повышение настроения, скорости рефлексов

Активация умственной деятельности

Классификация

1. Фенилалкиламины – амфетамин

2. Фенилалкилсиндонимины – мезокарб

3. Ксантины – кофеин

Параметр	Кофеин	Мезокарб (Сиднокарб)
Всасывание	Очень быстрое (15-45 мин), полное	Медленное (2-4 часа), неполное
Биодоступность	Высокая (~100%)	Низкая и вариабельная
Начало действия	Быстрое (минуты)	Плавное, отсроченное (десятки минут - час)
Выведение	Почки (метаболиты)	Почки

Мезокарб – повышает выброс НА в синаптическую щель и уменьшает обратный захват в РФ, стимуляция норадренэргических и дофаминэргических систем.

Применяют с адамантинбромфениламином (повышает синтез дофамина, снижает тревогу)

Показания – повышение работоспособности в условиях запредельных нагрузок

Побочки – повышение АД, нарушения сна, беспокойство, снижение аппетита

Кофеин – блокирует А1 аденозиновые рецепторы

Психостимулирующий (слабее мезокарба)

Аналептический – стимуляция ДЦ и СДЦ

Возбуждение вагуса

Повышение желудочной секреции, диуреза, гипергликемия, расслабление бронхов, сосудов сердца, почек и мышц

Показания – неврозы, посленаркозное угнетение ЦНС, отравления ядами угнетающими ДЦ и СДЦ, коллапс, мигрень.

34. Ноотропные средства (пирацетам, аминофенилмасляная кислота (фенибут), глицин, гинкго билоба листьев экстракт). Определение. Классификация по химическому строению. Фармакокинетика ЛП. Основные механизмы, эффекты, скорость их развития. Применение, в том числе в педиатрии*. Побочное действие.

Ноотропы – вещества, оказывающие положительное влияние на высшие интегративные функции мозга: обучаемость, память, умственную деятельность, интеллект.

Локализация и направленность действия

1. Нейрон – улучшение обменных процессов, устойчивости к гипоксии и экстремальным факторам

2. Нейромедиаторные системы – облегчение связей между нейронами

3. Сосуды мозга – улучшение кровообращения

Классификация

1. Истинные

1) Пирролидоны – пирацетам, фонурацетам

2) ГАМК-эргические – фенибут, натрия оксибутират

3) Холиномиметики

4) Нейропептиды и их аналоги

5) Нейромедиаторные АМК – глицин

6) Разные – цитиколин, препараты гинго-билоба

2. Неистинные (первично сосудорасширяющее действие)

1) Блокаторы Са-каналов –

2) Разные церебральные вазодилатаоры

Препарат	Биодоступность / Проникновение через ГЭБ	Скорость развития эффектов
Пирацетам	Низкая биодоступность (10-20%), но хорошее проникновение в мозг	Медленная. Стойкий эффект через недели приема.
Фенибут	Хорошее всасывание и проникновение в мозг	Быстрое начало (30-60 мин), стойкий эффект требует курса (2-4 недели).
Глицин	Очень хорошее	Очень быстрое (15-30 мин). Ситуативный, а не накопительный эффект.
Гинкго Билоба	Ограниченная, варьируется	Очень медленная. Стойкий эффект через 2-3 месяца и более.

Основные эффекты

1. Мнестический (улучшение памяти, обучаемости)

2. Адаптогенный

3. Антигипоксический

4. Седативный, транквилизирующий, психостимулирующий, а\депрессантный и др

5. Противосудорожный

6. Антиоксидантный

7. а\астенический

Механизмы

1. Повышение утилизации глюкозы, гилколиз, синтез АТФ

2. Модификация реакции ГАМК-шунта между альфа-КГ и янтарной кислотой – образование дополнительного НАД+ - улучшение окисления лактата в ПВК – уменьшение токсического действия лактата

3. + синтез и выделение нейромедиаторов

4. + синтез белка и мембранных ФЛ

5. + мозговой кровоток

6. Ингибирование свободнорадикального окисления

35. Аналептики (никетамид, сульфокамфокаин). Определение. Фармакокинетика. ЛП. Основные эффекты. Отличия по механизму и выраженности действия на дыхание и кровообращение. Местное действие камфоры. Различия в показаниях кприменению.

Аналептики – вещества, стимулирующие жизненно важные центры продолговатого мозга – ДЦ и СДЦ, особенно на фоне их угнетения.

Классификация

1. Прямого действия – кофеин, углекислота

2. Смешанного действия - никетамид, сульфокамфокаин

3. Рефлекторные – цитизин, лобелин.

Механизм

1. Прямое – непосредственно возбуждают ДЦ и СДЦ

2. Рефлекторное – через Н-ХР синокаротидной зоны

Эффекты

1. Увеличение ЧД и глубины дыхания

2. Повышение тонуса сосудов БКК – повышение АД

3. Пробуждающее и судорожное действие

4. Кардиостимулирующее

5. Местнораздражающее

Показания

1. Передозировка снотворных и средств для наркоза

2. В реанимации при утоплении, удавлении, ударе эл.током, отравлении СО

3. Коллапс, асфиксия, шок

4. ОСН

5. Местно в качестве раздражающего

Параметр	Никетамид (Кордиамин)	Сульфокамфокаин
Действие на дыхание	Сильное, прямое. Ярко выраженный дыхательный аналептик.	Умеренное.
Действие на кровообращение	Опосредованное, слабое. Повышает АД в основном за счет увеличения тонуса сосудов через стимуляцию сосудодвигательного центра.	Сильное, комплексное. 1. Прямое кардиотоническое  2. Сосудосуживающее  3. Стимуляция ЦНС.

Местное действие камфоры

1. Раздражающее: 

2. Отвлекающее (болеутоляющее): 

3. Антисептическое: 

4. Противовоспалительное: 

36. Наркотические анальгетики (морфин, тримеперидин, фентанил, буторфанол, бупренорфин, трамадол). Определение. Классификация по происхождению и взаимодействию с опиатными рецепторами. Фармакокинетика ЛП. Механизм и локализация обезболивающего действия. Сравнительная характеристика ЛП по активности, длительности действия, влиянию на центры продолговатого мозга, гладкие мышцы. Применение. Побочное действие. Острое отравление наркотическими анальгетиками (клиника, помощь). Морфинизм.

Наркотические анальгетики – ЛС наркотический (опиоидной) природы, избирательно подавляющие болевую чувствительность при сохраненном сознании.

Классификация

1. Природные (опиаты) – морфин, кодеин

2. Синтетические (опиоиды) – тримеперидин, фентанил, бупренорфин, налбуфин, буторфанол, трамадол.

По действию на опиоидные рецепторы

1. Полные агонисты – фентанил, морфин, тримеперидин,

2. Частичные агонисты мю – бупренорфин

3. Агонисты-антагонисты (каппа, дельта+, мю-) – буторфанол

4. Агонисты мю + адрено- и серотониномиметики – трамадол

Действие на ноцицептивную систему

1. Мю-ОР (в задних рогах СМ) – (+) Gi-белок – (-) аденилатциклаза – (-) цАМФ – (-) протеинкиназа А – закрытие Са и открытие К каналов

(-) Са – (-) выброса медиаторов (в-во Р и глутамат)

(+) выхода К – гиперполяризация – снижение чувствительности

В итоге уменьшение проведения болевых импульсов

2. Таламический синапс – мю рецепторы

Уменьшение суммирования подпороговых импульсов – затруднение поступления импульсов к КБП, ЛС, РФ, гипоталамусу

3. Теменная и лобная доли – снижение остроты восприятия импульсов

4. 3й нейрон болевого пути – эйфория, изменение эмоциональной оценки боли, морфинный сон.

Влияние на антиноцицептивную систему

В ядрах шва через мю-ОР блокируется выброс ГАМК, не тормозится тормозной нейрон, он блокирует выброс серотонина, блокируется проведение импульса ко 2 нейрону болевого пути (активация нисходящей тормозной антиноцицептивной системы)

Повышается выброс энкефалинов в задних рогах СМ – снижение передачи боли с 1 на 2 нейрон

Снижение активности энкефалиназ

Показания

1. Острые боли – травмы, ожоги, инфаркт, болезненные манипуляции, колики, послеоперационный период, роды

2. Хронические боли – при онкологии

Параметр	Морфин (эталон)	Тримеперидин (Промедол)	Фентанил	Буторфанол	Бупренорфин	Трамадол
Анальгетическая активность	1 (эталон)	В 2-3 раза слабее морфина	В 100-200 раз сильнее морфина	В 5 раз сильнее морфина	В 25-50 раз сильнее морфина	В 5-10 раз слабее морфина
Длительность действия	4-6 часов	3-4 часа	При в/в: 30-60 мин. Пластырь: 72 часа	3-4 часа	6-8 часов и более	4-6 часов
Влияние на дыхательный центр	Выраженная депрессия. Дозозависимая.	Угнетение дыхания менее выраженное, чем у морфина.	Мощная депрессия	"Потолковый" эффект —	"Потолковый" эффект для депрессии дыхания.	Слабое угнетение
Влияние на центр блуждающего нерва (тошнота, рвота)	+++ Сильно стимулирует хеморецепторную триггерную зону.	++ Выражено меньше.	+++	+	+ (редко)	+ (редко)
Влияние на гладкие мышцы	Сильное	Умеренное	Слабое.	Слабое.	Слабое.	Слабое.

Побочки

1. Зависимость

2. Запор, угнетение мочеиспускания

3. Угнетение ДЦ

4. Гипотония

5. Бронхоспазм

Отравление НА

Клиника – оглушение, спутанность сознания, сон, кома урежение дыхания вплоть до остановки, снижение АД, температуры, миоз, саливация, влажная кожа, усиление коленного рефлекса.

Помощь – антидоты, промывание желудка, сорбенты, слабительные.

Симптоматические средства – атропин, аналептики, согревание, катетеризация мочевого.

Морфинизм – наступление адаптивных изменений при приеме НА Повышается синтез ОР, энкефалиназ, чувствительность рецепторов, снижается синтез эндорфинов и энкефалинов

37. Противокашлевые средства (кодеин, глауцин, преноксдиазин (либексин). Определение. Классификация по происхождению и локализации действия. Отличие по фармакокинетике. Эффекты и механизмы действия. Сравнительная характеристика ЛП по активности, опасности развития лекарственной зависимости. Применение (дети!*). Побочные эффекты.

Противокашлевые средства – это лекарственные препараты, которые подавляют кашлевой рефлекс за счет воздействия на центральные или периферические звенья его регуляции. Они применяются для облегчения мучительного, непродуктивного (сухого) кашля, который не сопровождается выделением мокроты и ухудшает качество жизни пациента.

Классификация по происхождению и локализации действия

По локализации действия

1. Центрального действия – угнетают кашлевой центр, расположенный в продолговатом мозге.

Наркотические (опиоидные) кодеин,

Ненаркотические: глауцин,

2. Периферического действия – снижают чувствительность рецепторов или прерывают проведение импульсов по афферентным путям дыхательных путей.

Преноксдиазин

II. По происхождению:

Природные (растительного происхождения):глауцин (алкалоид из мачка желтого).

Синтетические: кодеин. преноксдиазин.

Отличие по фармакокинетике

Кодеин:

Всасывание Хорошо всасывается из ЖКТ.

Метаболизм: В печени деметилируется с образованием морфина

Выведение: Выводится почками.

Глауцин:

Всасывание: Быстро и полностью всасывается из ЖКТ.

Метаболизм: Метаболизируется в печени.

Выведение: Выводится почками.

Преноксдиазин (Либексин):

Всасывание: Хорошо всасывается из ЖКТ.

Метаболизм Быстро гидролизуется в ЖКТ с образованием активного метаболита.

Выведение Выводится почками и через кишечник.

Эффекты и механизмы действия

Кодеин:

Механизм: Агонист опиоидных μ-рецепторов. Подавляет возбудимость кашлевого центра.

Эффекты

* Выраженное противокашлевое действие.

* Слабое обезболивающее (анальгетическое) действие.

* Угнетение дыхательного центра (побочный эффект).

* Запор (влияние на перистальтику кишечника).

Глауцин

Механизм: Избирательно угнетает кашлевой центр, но не взаимодействует с опиоидными рецепторами. Не вызывает угнетения дыхательного центра в терапевтических дозах.

Эффекты:

* Выраженное противокашлевое действие, сравнимое с кодеином.

* Слабый бронхолитический эффект (расслабляет гладкую мускулатуру бронхов).

* Не обладает анальгетической активностью.

Преноксдиазин (Либексин):

Механизм

1. Местноанестезирующий эффект – "замораживает" рецепторы слизистой дыхательных путей, снижая их чувствительность к раздражителям.

2. Непосредственно подавляет активность кашлевого центра (слабый центральный компонент).

3. Легкий бронхолитический эффект (расширяет бронхи).

Эффекты:Уменьшает частоту и интенсивность непродуктивного кашля.

Побочные эффекты

Кодеин:

Запор, сонливость, головокружение, тошнота, Угнетение дыхания (особенно у детей и при передозировке), лекарственная зависимость (психическая и физическая), синдром отмены.

Глауцин

Возможны тошнота, головокружение, аллергические реакции. Гипотензия

Преноксдиазин

Возможные: Сухость во рту, онемение слизистой полости рта (обусловлено местноанестезирующим действием), тошнота, легкая седация, кожные аллергические реакции.

38. Ненаркотические анальгетики-антипиретики (ацетилсалициловая кислота, метамизол, парацетамол, кетопрофен, кеторолак). Определение. Классификация по химическому строению. Фармакокинетика. Локализация и механизм обезболивающего и жаропонижающего действия. Применение (дети!*). Побочные эффекты.

ННА – группа ЛС, обладающих анальгетическим, жаропонижающим, противовоспалительным действием. Не вызывают эйфорию, снотворное и седативное действие. Не развивается зависимость, не влияют на кашлевой и ДЦ,

Классификация по химическому строению

1. Производные салициловой кислоты – аспирин

2. Анилина – парацетамол

3. Пиразолона – метамизол натрия

4. Арилуксусной кислоты – кеторолак

5. Пропионовой кислоты – ибупрофен, кетопрофен

6. Нафтилпропионовой кислоты – напроксен

7. Индолуксусной кислоты – индометацин

8. Фенилуксусной кислоты – диклофенак

9. Оксикамы – пироксикам, мелоксикам, лорноксикам

10. Сульфонилиды – нимесулид

11. Коксибы – целекоксиб, эторикоксиб

Классификация по влиянию на ЦОГ

1. Селективные ЦОГ1 – аспирин до 300 мг\сут

2. ЦОГ 1,2 – аспирин, метамизол, диклофенак, индометацин, кеторолак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пироксикам, тоноксикам, лорноксикам

3. ЦОГ2 – мелоксикам, нимесулид

4. Высокоселективые ЦОГ2 – целекоксиб, эторикоксиб

5. ЦОГ3 – парацетамол

Всасывание	ЖКТ
Биодоступность	Хорошая
Выведение	Почки
Проникновение через ГЭБ/плаценту	Да

Механизм обезболивающего действия

1. В ЦНС

Блок ЦОГ3 – (-) синтез ПГЕ2 – (-) передачи боли с 2 на 3 нейрон болевого пути

2. На периферии

Блок ЦОГ2 – (-) синтез ПГЕ2 – (-) сенсибилизации ноцицепторов – (+) порог боли

Стабилизация мембран тучных клеток – (-) синтеза, выброса и активации медиаторов боли и воспаления – (-) их воздействия на ноцицепторы

(-) экссудации – (-) механического раздражения ноцицепторов

Сравнительная характеристика

Лорноксикам>кеторолак>диклофенак>индометацин>ибупрофен>аспирин>кетопрофен

Механизм жаропонижающего действия

Блок ЦОГ, (-) синтеза ПГЕ2 и их пирогенное действие на гипоталамус. (+) теплоотдачи через расширение сосудов кожи, повышение потоотделения и ЧДД

Сравнительная характеристика (жаропонижающий эффект есть у всех)

Диклофенак>пироксикам>индометацин>напроксен>ибупрофен>аспирин

Применение

1. Различного характера боли

2. Приступ подагры

3. Колики

4. Альгодисменорея

5. Инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов

6. Температура

Побочные эффекты

1. Всех неселективных

-гастротоксичность – блок ЦОГ1-(-)синтеза защитных ПГ

-нарушение функции почек из-за снижения синтеза простациклина и нарушения почечного кровотока

-переношенная беременность из-за снижения синтеза ПГЕ2-стимулятора тонуса миометрия

-аллергии из-за повышения синтеза лейкотриенов

-нарушение синтеза протромбина

-кардиоваскулярные осложнения

2. Салицилаты

-задержка родов

-геморрагический синдром

-синдром Рея

-аспириновая астма из-за лейкотриенов

-головокружение, глухота

3. Пиразолиты – угнетение кроветворения

4. Индолы – нейротоксичность, угнетение кроветворения, фетотоксичность

5. Коксибы – тромбозы, опасность инсульта и инфаркта

6. Анилины – гепато- и нефротоксичность

39. Нестероидные противовоспалительные средства (пироксикам, мелоксикам, диклофенак, индометацин, ибупрофен, нимесулид, целекоксиб). Определение. Классификация по химическому строению и селективности действия на ЦОГ. Фармакокинетика ЛП. Механизм влияния на альтерацию, эксудацию, пролиферацию. Сравнительная характеристика по активности, длительности действия, побочным эффектам. Показания к применению.

Механизм влияния на альтерацию

Стабилизация мембран лизосом – снижение выброса лизосомальных ферментов

Ингибирование перекисного окисления липидов, уменьшение выброса свободных радикалов

Влияние на экссудацию

• Снижение образования гистамина, серотонина, брадикинина

• Стабилизация мембран тучных клеток, уменьшение выхода медиаторов воспаления

• Блок гиалуронидазы – накопление гиалуроновой кислоты

• Снижение образования тромбоксана и простациклина

• Снижение энергообеспечения очага

Влияние на фазу пролиферации

• Снижение энергообеспечения очага

• Снижение миграции форменных элементов

• Снижение содержания в тканях форменных элементов

• Уменьшение деления фибробластов, синтез коллагеновых волокон и неколлагеновых волокон, кислых мукополисахаридов

• Уменьшение образования соединительной ткани

Особенности фармакокинетики

• Хорошо всасываются из ЖКТ

• Связываются с белками крови, конкурируют за связь с белками с сахароснижающими ЛС, непрямыми антикоагулянтами

• Хорошо проникают в очаг воспаления, долго там задерживаются

• Метаболизируются в печени, выводятся почками.

Препарат	Противовоспалительная активность	Анальгети-ческая активность	Длительность действия
Пироксикам	Высокая	Умеренная	Длительное
Мелоксикам	Высокая	Умеренная	Длительное
Диклофенак	Очень высокая	Очень высокая	Короткое
Индометацин	Очень высокая	Высокая	Короткое
Ибупрофен	Умеренная	Высокая	Короткое
Нимесулид	Высокая	Высокая	Короткое
Целекоксиб	Высокая	Высокая	Средняя

Показания

1. Миозит, радикулит, бурсит, тендовагинит, артрит

2. Приступ подагры

3. Ревматизм, ревматоидный артрит, псориатический артрит, красная волчанка, склеродермия

4. Анкилозирующий спондилит

5. Узелковый периартериит

6. Гломерулонефрит

40. Стероидные противовоспалительные средства (гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, беклометазон). Определение группы. Классификация по химическому строению. Отличие по фармакокинетике. Механизм влияния на нормэргическое и гиперэргическое (иммунное) воспаление. Отличие по активности, длительности действия, применению. Побочные эффекты.

Стероидные противовоспалительные средства (СПВС), или глюкокортикоиды (ГК) – это синтетические аналоги естественных гормонов коры надпочечников (в основном, кортизола), обладающие мощным противовоспалительным, иммуносупрессивным, противоаллергическим и противошоковым действием.

Классификация

1. Природные – гидрокортизон

2. Синтетические

1. Дегидрированные – преднизолон, метилпреднизолон

2. Монофторированные – дексаметазон, триамцилонон

3. Дифторированные – флуоцинолон

4. Хлорированные – беклометазон

Препарат	Пути введения	Период полувыведения (T½)	Метаболизм
Гидрокортизон	В/в, в/м, местно	Короткий	Печень
Преднизолон	Пероральный, парентеральный	Короткий	Печень
Метилпреднизолон	Пероральный, парентеральный	Короткий	Печень
Триамцинолон	Пероральный, парентеральный, местно	Средний	Печень
Дексаметазон	Пероральный, парентеральный, местно	Длительный	Печень
Флуоцинолон	Только местно (мази, кремы)	-	Локально
Беклометазон	Ингаляционно, интраназально	-	Локально

Механизм действия един и реализуется через связывание с внутриклеточными рецепторами (глюкокортикоидными рецепторами) и влиянием на экспрессию генов.

А. Влияние на нормэргическое воспаление (стандартный ответ на повреждение):

1. Индукция синтеза аннексина-1 (липокортина): Этот белок ингибирует фосфолипазу A₂, что приводит к снижению образования арахидоновой кислоты и, как следствие, простагландинов и лейкотриенов (ключевых медиаторов боли, отека и воспаления).

2. Стабилизация мембран лизосом: 

3. Снижение проницаемости капилляров: 

4. Угнетение миграции и аккумуляции лейкоцитов 

Б. Влияние на гиперэргическое (иммунное) воспаление: Помимо перечисленных выше эффектов, добавляется мощное иммуносупрессивное действие:

1. Подавление функции лимфоцитов:

2. Апоптоз иммунокомпетентных клеток

3. Подавление миграции макрофагов и их фагоцитарной активности.

4. Снижение количества тучных клеток и высвобождения ими гистамина.

Итог: При иммунном воспалении ГК не только подавляют стандартные признаки воспаления, но и "разрывают" патологическую цепь иммунного ответа, подавляя активацию и взаимодействие ключевых клеток иммунитета.

Препарат	Противовос-палительная активность	Минералокор-тикоидная активность	Ключевые показания к применению
Гидрокортизон	1 (база)	++	Надпочечниковая недостаточность, шок, местно
Преднизолон	4	+	"Золотой стандарт" для системной терапии:
Метилпреднизолон	5	0/+	Аналогично преднизолону,
Триамцинолон	5	0	чаще внутрисуставно, местно (мази), ингаляционно
Дексаметазон	30	0	отек мозга, тяжелые инфекции,
Флуоцинолон	~40 (местно)	0	дерматология (экзема, псориаз, атопический дерматит)
Беклометазон	~500 (местно)	0	бронхиальная астма, аллергический ринит

Синдром Иценко-Кушинга (кушингоид):

• Лунообразное лицо, ожирение туловища с худыми конечностями, стрии (растяжки).

• Стероидный диабет: Повышение уровня глюкозы в крови.

• Нарушение липидного обмена: Дислипидемия.

• Задержка Na⁺ и воды: Отеки, повышение АГ (гипертензия).

• Выведение K⁺ и Ca²⁺: Гипокалиемия, остеопороз, мышечная слабость.

• Стероидные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

• Панкреатит.

Вторичный иммунодефицит:

Снижение скорости заживления ран.

• Угнетение оси ГГН: Атрофия коры надпочечников, риск надпочечниковой недостаточности при стрессах или резкой отмене.

• Нарушение половой функции.

41. Противоаллергические средства (преднизолон, эпинефрин, салбутамол, аминофиллин, кромоглициевая кислота, кетотифен). Определение. Направленность действия при РГНТ. Особенность фармакокинетики. Сравнительная характеристика по механизму действия, эффектам, применению. Побочное действие.

Противоаллергические средства — это разнородная группа лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики и купирования симптомов аллергических реакций. Они действуют на разные звенья патогенеза аллергии.

Препарат	Пути введения	Начало действия
Преднизолон	Пероральный, парентеральный	1-2 часа
Эпинефрин	Парентерально (в/м, п/к, в/в), ингаляционно	30-60 секунд (в/м)
Салбутамол	Ингаляционно, пероральный, в/в	5 минут (ингаляционно)
Аминофиллин	В/в (медленно!), пероральный, ректально	15-30 минут (в/в)
Кромоглициевая кислота	Ингаляционно, интраназально, в глаза	Несколько дней/недель
Кетотифен	Пероральный	6-12 недель

Препарат	Механизм действия	Основные эффекты	Применение
Преднизолон	Связывание с ГК-рецептором → подавление синтеза медиаторов воспаления	Противовоспалительный, иммуносупрессивный, противоотечный.	Тяжелые аллергические реакции
Эпинефрин	Агонист α₁, β₁, β₂-адренорецепторов.	Сужение сосудов (α₁) → повышение АД, уменьшение отека; расслабление бронхов (β₂); стимуляция сердца (β₁).	Анафилактический шок  Острый ангионевротический отек.
Салбутамол	Селективный агонист β₂-адренорецепторов.	Бронходилатация	Для купирования приступа бронхоспазма
Аминофиллин	Блокада аденозиновых рецепторов, ингибирование фосфодиэстеразы → повышение цАМФ.	Бронходилатация, стимуляция дыхательного центра,	Купирование приступа бронхоспазма
Кромоглициевая кислота	Стабилизация мембран тучных клеток → блокада дегрануляции и выброса гистамина.	Профилактическое противовоспалительное и противоаллергическое.	Только профилактика:
Кетотифен	Стабилизация мембран тучных клеток + блокада H₁-гистаминовых рецепторов.	Профилактическое противоаллергическое, слабое седативное.	Только профилактика: атопическая БА, аллергический ринит, дерматит.

Побочное действие

Препарат	Характерные побочные эффекты
Преднизолон	При длительном системном применении: синдром Иценко-Кушинга, остеопороз, язвы ЖКТ, гипергликемия, артериальная гипертензия, угнетение иммунитета, подавление оси ГГН.
Эпинефрин	Обусловлены стимуляцией α и β-рецепторов: тахикардия, аритмии, подъем АГ, беспокойство, тремор, бледность, холодные конечности. Опасен при передозировке.
Салбутамол	Обусловлены стимуляцией β₂-рецепторов (при ингаляции - минимальны): тахикардия, тремор рук, гипокалиемия, беспокойство. При длительном применении - тахифилаксия.
Аминофиллин	Токсические эффекты часты (узкий терапевтический индекс): тошнота, рвота, тахикардия, аритмии, гипотония, судороги, головная боль.
Кромоглициевая кислота	Местное раздражение: кашель, першение в горле, бронхоспазм (редко) после ингаляции. Крайне редко — системные реакции.
Кетотифен	Седативный эффект (сонливость), повышение аппетита и прибавка в весе, сухость во рту. Седация ослабевает через 1-2 недели приема.

42. Антигистаминные средства (дифенгидрамин, мебгидролин, хлоропирамин, клемастин, лоратадин, цетиризин, дезлоратадин). Определение. Классификация по поколениям. Отличие по фармакокинетике. Противоаллергическое действие, механизм его развития. Сравнительная характеристика по активности, длительности действия, влиянию на ЦНС. Применение, в том числе в педиатрии! *. Побочные эффекты.

Антигистаминные средства – это лекарственные препараты, которые блокируют гистаминовые H₁-рецепторы и тем самым предотвращают или уменьшают эффекты гистамина

Классификация по поколениям

Классификация основана на селективности (избирательности) действия и влиянии на ЦНС.

• Препараты 1-го поколения (классические, седативные):

  • Дифенгидрамин (Димедрол)

  • Мебгидролин (Диазолин)

  • Хлоропирамин (Супрастин)

  • Клемастин (Тавегил)

• Препараты 2-го поколения (неседативные):

  • Лоратадин (Кларитин)

  • Цетиризин (Зиртек, Цетрин)

• Препараты 3-го поколения (метаболиты активные):

  • Дезлоратадин (Эриус)

Препарат	Особенности фармакокинетики
Дифенгидрамин	Хорошо проникает через ГЭБ.
Мебгидролин	Слабо проникает через ГЭБ.
Хлоропирамин	Хорошо проникает через ГЭБ. Широко используется в инъекционной форме.
Клемастин	Действует дольше других препаратов 1-го поколения.
Лоратадин	Пролекарство. Метаболизируется в печени до активного дезлоратадина.
Цетиризин	Является активным метаболитом гидроксизина. Практически не метаболизируется в печени, выводится почками в неизменном виде.
Дезлоратадин	Активный метаболит лоратадина.

Основной механизм: Конкурентная блокада периферических H₁-рецепторов.

Эффекты гистамина, которые устраняются:

1. Спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника.

2. Расширение капилляров и падение артериального давления.

3. Повышение проницаемости микрососудов → отек ткани.

4. Гиперемия и зуд кожи.

Дополнительные эффекты, определяющие противоаллергическое действие:

• Седативный эффект (в основном у 1-го поколения): Снижает реакцию пациента на зуд и беспокойство.

• Антихолинергическое действие (у 1-го поколения): Подсушивающий эффект, уменьшает ринорею.

• Стабилизация мембран тучных клеток (слабовыраженный эффект у некоторых препаратов, например, Кетотифена): Предотвращают выброс гистамина.

Препарат	Противо-аллерги-ческая активность	Длитель-ность действия	Проник-новение через ГЭБ (Седация)
Дифенгидрамин	Высокая	4-6 ч	++++ (Сильное)
Мебгидролин	Умеренная	6-12 ч	+ (Слабое)
Хлоропирамин	Очень высокая	4-6 ч	+++ (Умеренное)
Клемастин	Очень высокая	8-12 ч	++ (Умеренное)
Лоратадин	Высокая	24 ч	0 (Минимальное)
Цетиризин	Очень высокая	24 ч	0/+ (Минимальное)
Дезлоратадин	Очень высокая	24 ч	0 (Отсутствует)

Применение

• Все антигистаминные препараты:

  • Аллергический ринит и конъюнктивит (сезонный и круглогодичный).

  • Крапивница.

  • Ангионевротический отек (отек Квинке).

  • Аллергический дерматит, экзема (для уменьшения зуда).

• Препараты 1-го поколения (дополнительные показания, связанные с их побочными эффектами):

  • Дифенгидрамин, Хлоропирамин: парентерально – для неотложной терапии анафилаксии (в дополнение к адреналину), тяжелые аллергические реакции.

  • Дифенгидрамин: как снотворное, противорвотное (при укачивании), при паркинсонизме (из-за холинолитического действия).

• Препараты 2-3-го поколения (преимущественно для длительной, базисной терапии):

  • Лоратадин, Цетиризин, Дезлоратадин: препараты выбора для длительного контроля симптомов аллергии (например, при поллинозе), так как не вызывают сонливости и принимаются 1 раз в день.

Побочные эффекты

Общие для всех:

• Редко: головная боль, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства.

Характерные для препаратов 1-го поколения:

1. Угнетение ЦНС (седативный эффект): Сонливость, снижение концентрации внимания, головокружение, нарушение координации. Опасно для водителей и работающих с механизмами.

2. Атропиноподобные (антихолинергические) эффекты: Сухость во рту, тахикардия, запор, нарушение аккомодации, задержка мочи.

3. Со стороны ЖКТ: Повышение аппетита.

4. Синдром "отмены" при резкой отмене после длительного приема.

5. Тахифилаксия: Снижение эффекта при длительном приеме.

Препараты 2-3-го поколения:

• Побочные эффекты редки.

• Главное преимущество – отсутствие седативного эффекта (или минимальный) при терапевтических дозах.

• Цетиризин: у некоторых пациентов в высоких дозах может вызывать легкую сонливость.

• Очень редко: кардиотоксическое действие (удлинение QT интервала) у отдельных препаратов, снятых с рынка (терфенадин, астемизол). У современных препаратов (лоратадин, цетиризин, дезлоратадин) этот риск практически отсутствует.

43. Иммунодепрессанты (преднизолон, дексаметазон, азатиоприн, циклоспорин, такролимус). Определение. Классификация по происхождению. Фармакокинетика. Направленность действия на генез РГЗТ. Сравнительная характеристика по механизму и сопутствующим эффектам, применению. Побочное и токсическое действие.

Иммунодепрессанты — это группа лекарственных средств, которые угнетают иммунные реакции организма путем подавления активности, пролиферации или функции клеток иммунной системы

Классификация по происхождению и механизму действия

• I. Гормоны коры надпочечников (Глюкокортикоиды)

  • Примеры: Преднизолон, Дексаметазон

• II. Цитостатики (Антиметаболиты)

  • Примеры: Азатиоприн

  • Происхождение: Синтетические аналоги пуриновых или пиримидиновых оснований

• III. Ингибиторы кальциневрина (Селективные иммунодепрессанты)

  • Примеры: Циклоспорин, Такролимус.

  • Происхождение:

    • Циклоспорин — продукт грибка 

    • Такролимус (FK-506) — продукт актиномицетов 

Фармакокинетика

Препарат	Метаболизм	Выведение	Примечания
Преднизолон	Печень	Почки	Высокая биодоступность.
Дексаметазон		Почки	Более мощный и длительный, чем преднизолон.
Азатиоприн		Почки	Требует биоактивации.
Циклоспорин		Желчь, кал	Низкая и вариабельная биодоступность.
Такролимус		Желчь, кал	Биодоступность выше, чем у циклоспорина.

Направленность действия на генез РГЗТ

РГЗТ (Реакция Гиперчувствительности Замедленного Типа) — это клеточно-опосредованный иммунный ответ, который развивается в течение 24-72 часов. Ключевые участники:

Действие иммунодепрессантов на этапы РГЗТ:

Глюкокортикоиды (Преднизолон): Подавляют РГЗТ на самом раннем этапе. Они ингибируют экспрессию генов для ключевых цитокинов, нарушают активацию T-клеток и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.

Циклоспорин и Такролимус: Избирательно действуют на активацию T-лимфоцитов.

Азатиоприн: Действует на стадию пролиферации лимфоцитов.

Сравнительная характеристика по механизму и сопутствующим эффектам, применению

Препарат	Механизм действия	Основное применение	Сопутствующие (неиммунные) эффекты
Преднизолон	Ингибирование фосфолипазы A2 → ↓ простагландинов и лейкотриенов; ↓ синтеза цитокинов; ↓ миграции лейкоцитов.	Аутоиммунные болезни, аллергии, противошоковая терапия, профилактика отторжения.	Противовоспалительный, противоаллергический, противошоковый.
Азатиоприн	Антиметаболит (аналог пурина). Нарушает синтез ДНК/РНК, подавляя пролиферацию лимфоцитов.	Профилактика отторжения трансплантата, аутоиммунные заболевания	Подавление костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения), мутагенность.
Циклоспорин	Связывается с циклофилином → ингибирует кальциневрин → блокирует транскрипцию гена ИЛ-2 и других цитокинов.	Базальный иммуносупрессор для профилактики отторжения трансплантата, аутоиммунные заболевания	Нефротоксичность, гипертензия, гиперлипидемия, гипертрихоз, гиперплазия десен.
Такролимус	(аналогично циклоспорину, но в 10-100 раз сильнее).	Профилактика отторжения трансплантата местно — при атопическом дерматите.	Нефротоксичность, нейротоксичность (тремор, судороги), гипергликемия/диабет, реже — гипертензия и гиперлипидемия, чем у циклоспорина.

Побочное и токсическое действие

Общие для многих иммунодепрессантов:

• Повышенный риск инфекций (особенно оппортунистических: цитомегаловирус, грибковые, пневмоцистная пневмония).

• Повышенный риск злокачественных новообразований (особенно лимфом и рака кожи) из-за ослабления иммунного надзора.

• Угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) — характерно для цитостатиков (азатиоприн).

44. Иммуномодуляторы (тактивин, натрия дезоксирибонуклеат (деринат), азоксимера бромид (полиоксидоний), виферон). Определение. Классификация по происхождению. Фармакокинетика. Сравнительная характеристика по действию на иммунную систему. Эффекты. Применение, в том числе в педиатрии! *. Побочное действие.

Иммуномодуляторы — это группа лекарственных средств, которые обладают способностью модулировать (регулировать) работу иммунной системы.

Классификация по происхождению

• I. Синтетические препараты

  • Пептидные: Тактивин.

  • Производные полимеров: Азоксимера бромид (Полиоксидоний).

• II. Препараты природного происхождения

  • Интерфероны и их индукторы: Виферон

  • Препараты нуклеиновых кислот: Натрия дезоксирибонуклеат

Фармакокинетика

Препарат	Метаболизм и Выведение	Примечания
Тактивин	Метаболизируется в организме, выводится почками.	Представляет собой комплекс пептидов тимуса. Плохо всасывается из ЖКТ
Деринат	Включение в клеточный метаболизм, выведение почками.	Обладает высокой тропностью к органам кроветворения и иммуногенеза.
Полиоксидоний	Не кумулирует в организме. Выводится почками.	Высокая биодоступность
Виферон	Оказывает системное действие при ректальном введении. Выводится почками.	Ректальное введение позволяет избежать разрушения интерферона в ЖКТ и обеспечивает длительную циркуляцию в крови.

Сравнительная характеристика по действию на иммунную систему и эффекты

Препарат	Действие на иммунную систему	Основные эффекты
Тактивин	Стимуляция T-звена иммунитета.	Иммунокорригирующий
Деринат	Комплексное воздействие. Стимулирует B- и T-клеточное звено, усиливает активность макрофагов и NK-клеток. Индуцирует синтез эндогенных интерферонов.	Иммуномодулирующий, противовоспалительный, репаративный.
Полиоксидоний	Комплексный модулятор. 1. Прямое действие на фагоциты:  2. Стимуляция антителообразования:  3. Индукция синтеза цитокинов  4. Детоксицирующее действие	Иммуномодулирующий, детоксицирующий, антиоксидантный, противовоспалительный.
Виферон	Заместительная терапия + модуляция.  Одновременно потенцирует активность иммунных клеток:	Противовирусный, иммуномодулирующий, антипролиферативный.

Применение

Препарат	Основные показания к применению
Тактивин	Вторичные иммунодефициты с преимущественным поражением T-клеточного звена
Деринат	Нарушения регенерации:  Хронические воспалительные заболевания:  Стимуляция гемопоэза после цитостатической терапии.
Полиоксидоний	Коррекция иммунитета при: • Хронических рецидивирующих инфекциях (ЛОР-органов, дыхательных путей). • В составе комплексной терапии туберкулеза, онкологических заболеваний. • Аллергических заболеваниях • Для активации регенерации при переломах, трофических язвах.
Виферон	Широкая противовирусная активность

Побочное действие

Общие для многих иммуномодуляторов:

• Реакции гиперчувствительности (аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница).

• Болезненность в месте инъекции (для парентеральных форм).

45. Препараты гормонов щитовидной железы (лиотиронин, левотироксин натрий). Влияние на тканевое дыхание, обмен веществ, чувствительность тканей к катехоламинам. Отличия ЛП по фармакокинетике и активности.

Лиотиронин – Т3

Левотироксин натрия – Т4

Влияние

1. Увеличивает ОО и потребность в О2, повышает температуру, работу сердца, психическую деятельность, тканевое дыхание

2. Потенцирует действие катехоламинов

3. Стимулирует рост и развитие

Органы-мишени – сердце, почки, печень, мышцы, ЦНС

Фармакокинетика

	Т3	Т4
Латентный период	6-8ч	24-48ч
Максимум действия	24-48ч	8-10дн
Длительность действия	1нед	2-4 нед
Сила действия (усл.ед)	3-4	1
Всасывание из ЖКТ	80-100%	Неполное
Связь с белками	-	+
Особое показание	Гипотиреоидный криз

Антитиреоидные средства (тиамазол, калия йодид). Определение, локализация и механизм действия, эффекты; отличие по влиянию на выработку Т3, Т4, ТТГ. Применение различных групп ЛП. Побочные эффекты. Эндемический зоб. Профилактика, лечение.

Тиамазол – угнетает синтез Т3 и Т4.

Блокирует пероксидазу – уменьшение окисления йодидов – уменьшение йодирования тирозина – уменьшение образования МИТ и ДИТ – уменьшение образования Т3 и Т4

Уменьшение ЧСС, АД, явления невроза, нормализуется сон и обмен веществ

Применяется при тиреотоксикозе

Калия йодид – уменьшает продукцию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи

Применяется в комплексной терапии тиреотоксикоза (профилактика зобогенного эффекта), перед тиреоидэктомией, в качестве средства защиты от радиации

Побочные эффекты

• Тиамазол:

  • Наиболее серьезное: Агранулоцитоз (резкое снижение гранулоцитов) — жизнеугрожающее состояние. Требует немедленной отмены препарата.

  • Кожные реакции: сыпь, крапивница, зуд.

  • Артралгии, миалгии (боли в суставах и мышцах).

  • Медикаментозный гипотиреоз (при передозировке).

  • Гепатотоксичность.

• Калия йодид (высокие дозы):

  • Йодизм: "металлический" привкус во рту, повышенное слюнотечение, ринит, конъюнктивит, угревидные высыпания на коде.

  • Отек Квинке.

  • Феномен "йод-Базедов" — провокация или усугубление тиреотоксикоза у предрасположенных лиц.

  • Гиперкалиемия (при приеме высоких доз

Эндемический зоб — это увеличение щитовидной железы, развивающееся у лиц, проживающих в географических районах с недостатком йода в окружающей среде (почве, воде, воздухе). Это компенсаторная реакция, направленная на поддержание нормальной выработки тиреоидных гормонов в условиях дефицита основного субстрата для их синтеза.

Профилактика

Профилактика бывает массовой, групповой и индивидуальной.

1. Массовая профилактика:

   • Йодирование поваренной соли. Это самый эффективный, дешевый и безопасный метод ликвидации йодного дефицита. Йодат калия, добавляемый в соль, стабилен и не улетучивается при хранении и готовке.

2. Групповая и индивидуальная профилактика (для групп риска: дети, подростки, беременные и кормящие женщины):

   • Прием физиологических (профилактических) доз калия йодида в виде лекарственных препаратов (например, Йодомарин®).

Лечение

1. Йодная терапия (калия йодид в лечебных дозах):

   • Применяется у детей и подростков с диффузным зобом. Часто этого достаточно для уменьшения объема железы.

2. Супрессивная терапия левотироксином (L-тироксином)

   • Механизм: Подавляет секрецию ТТГ, который является стимулятором роста щитовидной железы. Без стимуляции ТТГ железа уменьшается в размерах.

3. Хирургическое лечение:

46. Противодиабетические средства (препараты инсулина). Классификация по источникам получения и длительности действия. Влияние инсулина на обмен веществ. Пути введения. Дозирование. Применение, в том числе в педиатрии! *. Побочные эффекты.

По источникам получения

1. Бычий

2. Свиной

3. Человеческий – полусинтетический и генноинженерный

По длительности действия

1. Ультракороткого – лизпро, аспарт, глулизин

2. Короткого – актаприд НМ, рапид, хумулин

3. Средней длительности – протофан НМ, базаль, монотард НМ

4. Длительные – глангир, детемир

5. Сверхдлительные – деглудек

Влияние на углеводный обмен

1. уменьшение глюконеогенеза, гликогенолиза, гликолиза

2. увеличение захвата глюкозы, синтеза глицерина, гликогеногенеза и гликолиза в мышцах

влияние на жировой обмен

1. уменьшение липолиза

2. увеличение липогенеза, синтеза ТАГ и ЖК

влияние на белковый обмен

1. уменьшение распада белка

2. увеличение захвата АМК и синтеза белка

Пути введения – парентерально, в основном п\к

Дозирование – индивидуальное, зависит от сахаров.

Базис-болюсная терапия – утром короткий+продленный, обед и ужин короткий, на ночь продленный

Либо на ночь продленный и перед приемами пищи короткий

Применение – СД 1 типа, гипергликемическая кома, СД 2 типа тяжелого течения, коматозное лечение психозов, кахексии, лечение тахиаритмий солями калия и магния

Побочки

1. гипогликемия (вплоть до комы) – потливость, слабость, вялость, головокружение, снижение АД

2. аллергии

3. липодистрофии в месте инъекции

4. инсулинорезистентность

47. Синтетические противодиабетические средства (глибенкламид, гликлазид, глимепирид, репаглинид, пиоглитазон, метформин, вилдаглиптин). Определение. Классификация по химическому строению. Отличие по фармакокинетике и механизму сахароснижающего действия. Эффекты. Применение. Побочное действие.

Классификация

1. Повышающие высвобождение эндогенного инсулина

1. Производные сульфанилмочевины – глибенкламид, гликлазид, глимепирид

2. Прандиальные регуляторы гликемии – репаглинид

3. Инкретиномиметики – вилдаглиптин

2. Снижающие глюконеогенез и повышающие усвоение глюкозы – производные бигуанида

1. метформин

3. снижающие всасывание углеводов из ЖКТ – блокатор альфа-глюкозидаз

4. повышающие чувствительность тканей к инсулину

пиоглитазон

Производные сульфанилмочевины

1. связь с рецепторами бета клеток – блок АТФ-зависимых калиевых каналов – калий не выходит – деполяризация – открытие кальциевых каналов – вход кальция – секреция инсулина

2. повышается синтез инсулиновых рецепторов и снижается синтез антител к инсулину

побочки – гипогликемия, повышение аппетита, нарушение сердечного ритма, угнетение кроветворения, тетурамоподобный эффект, аллергии

применение – СД 2 типа

Репаглинид

Сходны с ЛС сульфанилмочевины, быстрое и короткое действие

Очень быстрый инсулинотропный эффект. Восстановление первой фазы секреции инсулина

Низкая сахароснижающая активность, риск набора веса

Вилдаглиптин

Ингибирует дипептилпептидазу 4, катализирующую гидролиз инкретинов

Повышает концентрацию инкретинов и секрецию инсулина

Снижает секрецию глюкагона

Применение – СД 2 типа

Побочки – гипогликемия, диспепсия

Метформин

Снижает всасывание глюкозы в кишечнике, аппетит и массу тела, содержание атерогенных ЛП, липогенез

Повышает захват глюкозы скелетными мышцами, анаэробый гликолиз в мышцах, действие инсулина, липолиз

Применение – СД 2, алиментарное ожирение

Побочки – металлический вкус во рту, тошнота, боли в животе, гипогликемия, диарея, метаболизм, лактоацидоз, кетоацидоз, нарушение всасывания В12 и В9

Пиоглитазон

Повышает чувствительность инсулиновых рецепторов

Нацелен на инсулинорезистентность, сохраняет функцию бета клеток, используется при ХПН, улучшает липидный профиль, снижается активность провоспалительных цитокинов

Побочки – повышение массы тела, задержка жидкости, застойная СН, гепатотоксичность

48. Препараты мужских половых гормонов (тестостерон). Фармакокинетика. Эффекты и механизм их развития. Применение в качестве средств заместительной и ингибирующей терапии (женщины). Анаболические стероиды (нандролон, метандиенон). Определение. Отличие по фармакокинетике. Влияние на белковый обмен. Применение. Опасность злоупотребления анаболическими стероидами в спорте. Осложнения.

Андрогенные препараты

Классификация

1. Естественные – тестостерона пропионат

2. Полусинтетические – метилтестостерон

Эффекты

1. Андрогенное действие – развитие половых органов, вторичных половых признаков, сперматогенез, либидо

2. Анаболическое действие – повышение синтеза белка, реабсорбции воды, хлора. Кальция, натрия, азота, фосфора, рост скелетных мышц, миокарда, костей, регенерации, эритропоэза. Уменьшение метаболизма АМК

Показания

1. Замещение при гипогонадизме

2. Ингибирующая при раке груди, дисфункциональных маточных кровотечениях

Побочки

1. У мужчин

• Повышение либидо

• Гепатотоксичность, отеки

• Остановка роста

• Олигоспермия

• Частые продолжительные эрекции

2. У женщин

• Маскулинизация, атрофия молочных желез

Анаболические стероиды

Метанденон, нандролон, фенилпропиноат и др.

Имитируют деятельность тестостерона, но без «половых» эффектов

Показания

1. нарушения белкового обмена

2. дистрофия, астения, кахексия, переломы

3. длительная терапия глюкокортикоидами

4. постменопаузальный остеопороз

5. апластические анемии

Побочки

1. гормональные нарушения – импотенция, расстройства менструального цикла, аменорея, вирилизация

2. гинекомастия, гипертрофия простаты

3. повышенная возбудимость, агрессивность

4. аллергия, диспепсия, гепатотоксичность, остановка роста

49. Препараты эстрогенов и гестагенов (эстрадиол, гексэстрол, прогестерон). Определение. Классификация по направленности действия. Особенности фармакокинетики. Гормональные эффекты и механизмы их развития. Применение в качествесредств заместительной и ингибирующей терапии (мужчины). Побочное действие.

Классификация

1. Стероидной структуры

1. Природные – эстрадиола соли

2. Синтетические – эстриол, этинилэстрадиол

2. Нестероидные – гексэстрол

Эффекты

1. Развитие вторичных половых признаков

2. Повышение чувствительности к окситоцину, утилизации глюкозы, ЛПВП, натрий хлор, воды, синтеза ФСК

3. Уменьшение холестерина, резорбции костной ткани

4. Пролиферация эндометрия

5. Кардиопротективный

Показания

1. гипофункция яичников, дисменорея, бесплодие

2. маточные кровотечения

3. контрацепция

4. ранний климакс

5. рак груди, простаты, яичек (как антагонист андрогенов)

Побочки

1. повышение свертывания крови

2. тошнота, рвота, холестаз

3. канцерогенность

4. огрубление молочных желез

5. гиперпигментация

6. повышение АД

7. отеки

8. гинекомастия

9. повышение аппетита, набор веса

Гестагены

1. естественные – прогестерон

2. синтетические – оксипрогестерона напронат, медроксипрогестерон и др

Показания

1. Сохранение беременности

2. Нарушения цикла

3. Гипертрофия эндометрия

4. Гормональная контрацепция

Побочки

1. повышение АД, отеки

2. бессонница, сонливость, раздражительность, депрессия

3. тошнота

4. головные боли

5. маточые кровотечения

6. аллергии

50. Препараты аскорбиновой кислоты, рутина. Аскорутин. Фармакокинетика. Основные эффекты, связанные с вмешательством в окислительно-восстановительные процессы: влияние на сосуды, свёртывание крови, иммунитет. Применение. Побочное и токсическое действие.

Препараты аскорбиновой кислоты (витамин C)

Фармакокинетика

Всасывание: в тонкой кишке (Na⁺‑зависимые переносчики).

Распределение: широко по тканям; высокие концентрации в лейкоцитах, надпочечниках, печени; проходит через плаценту.

Выведение: почками; при насыщении депо вывод резко усиливается → рост риска кристаллурии/оксалатурии на высоких дозах.

Основные эффекты (через участие в ОВ‑процессах)

1) Сосуды и соединительная ткань

Кофактор гидроксилирования пролина и лизина → синтез коллагена → прочность сосудистой стенки, кожи, десен.

Антиоксидант: снижает повреждение эндотелия активными формами кислорода.

При дефиците: ломкость капилляров, кровоточивость, петехии (цинга).

2) Свёртывание крови/гемостаз

Непрямо влияет через состояние сосудистой стенки

В фармакологических дозах может снижать эффект

3) Иммунитет

Поддерживает функции нейтрофилов, барьерные ткани.

Антиоксидантная защита в очаге воспаления.

Эффект на ОРВИ: чаще незначительное сокращение длительности при регулярном приёме у части пациентов; профилактика у большинства — ограниченная.

Применение

Лечение и профилактика гипо-/авитаминоза C (цинга).

Состояния повышенной потребности: инфекции, заживление ран/переломов, ожоги, беременность/лактация, курение, стрессовые нагрузки.

Как часть комплексной терапии при состояниях с капиллярной ломкостью/кровоточивостью (по показаниям).

Побочное и токсическое действие

ЖКТ: изжога, тошнота, диарея (особенно большие дозы).

Почки: гипероксалурия, кристаллурия, риск камнеобразования (оксалатные камни), особенно при предрасположенности/обезвоживании.

Обмен железа: усиливает всасывание железа → осторожно при гемохроматозе/гемосидерозе.

Рутин (рутинозид) и другие биофлавоноиды (витамин P — условно)

Фармакокинетика (в общих чертах)

Всасывание: ограниченное; в кишечнике частично метаболизируется микробиотой до фенольных метаболитов.

Метаболизм: в печени (конъюгация — глюкурониды/сульфаты).

Выведение: с желчью и мочой (в виде метаболитов).

Основные эффекты (ОВ‑процессы, сосуды)

Антиоксидант, “ловушка” свободных радикалов; уменьшает окислительное повреждение эндотелия.

Капилляропротектор: снижает проницаемость и ломкость капилляров, уменьшает отёчность.

Частично стабилизирует гиалуроновую кислоту/межклеточный матрикс, влияет на микроциркуляцию.

Влияние на свёртывание и иммунитет

На гемостаз действует в основном косвенно (через сосудистую стенку и эндотелий).

Иммуномодулирующие эффекты — преимущественно через антиоксидантное/противовоспалительное действие; клинически обычно умеренные.

Применение

Состояния с повышенной капиллярной проницаемостью/ломкостью: петехии, склонность к кровоподтёкам, некоторые геморрагические диатезы (в составе терапии), микроангиопатии.

Нередко применяется при венозной недостаточности/варикозе как вспомогательное средство (по показаниям и в составе комплексной терапии).

Побочные эффекты

Обычно хорошо переносится; возможны аллергические реакции, диспепсия, головная боль.

Аскорутин (аскорбиновая кислота + рутин)

Смысл комбинации и основные эффекты

Синергия: витамин C участвует в синтезе коллагена и антиоксидантной защите; рутин — капилляропротектор и антиоксидант.

Итог: уменьшение проницаемости и ломкости капилляров, потенциальное снижение выраженности петехий/кровоточивости, поддержка микроциркуляции.

На свёртывание действует главным образом через укрепление сосудистой стенки, а не как прямой коагулянт.

Применение

Профилактика/лечение состояний, связанных с повышенной ломкостью капилляров (в т.ч. на фоне дефицита витамина C).

В составе комплексной терапии при некоторых геморрагических проявлениях микроциркуляторного уровня, при частых “синяках”, носовых кровотечениях (после исключения серьёзных причин).

Иногда — при длительном приёме салицилатов/антикоагулянтов и др. средств, повышающих риск микрокровоточивости (только по показаниям и под контролем).

51. Препараты витаминов В1, В6 (тиамин, пиридоксин). Фармакокинетика. Основные эффекты, связанные с вмешательством в углеводный и белковый обмен: влияние на нервную и сердечно-сосудистую системы, кроветворение, ЦНС. Применение. Побочное действие.

Витамин B1 (тиамин): препараты, фармакокинетика, эффекты, применение, НЯ

Препараты

• Тиамина хлорид, тиамина бромид (таблетки/растворы для в/м, в/в).

• Кокарбоксилаза (тиаминпирофосфат, ТПФ) — коферментная форма (чаще парентерально).

Фармакокинетика

• Всасывание (per os): в тонкой кишке, при физиологических дозах — активный транспорт; при высоких дозах — также пассивная диффузия.

• Распределение: депо небольшие; в ткани поступает после фосфорилирования; через ГЭБ — ограниченно, но достаточны для обеспечения потребности.

• Метаболизм: в печени и тканях → тиаминмонофосфат (ТМФ), тиаминпирофосфат (ТПФ) — активная коферментная форма.

• Выведение: почками (избыток быстро выводится), поэтому дефицит развивается сравнительно быстро при недостаточном поступлении/алкоголизме.

Основные эффекты (углеводный обмен → нервная/ССС/ЦНС)

Коферментные роли (ТПФ):

• Пируватдегидрогеназный комплекс (пируват → ацетил‑КоА)

• α‑кетоглутаратдегидрогеназа (цикл Кребса)

• Транскетолаза (пентозофосфатный путь)

Ключевые последствия:

• Улучшение аэробного окисления глюкозы, снижение накопления пирувата/лактата при дефиците.

• Ткани с высоким потреблением энергии (нейроны, миокард) особенно чувствительны.

Влияние на нервную систему и ЦНС

• При дефиците: энергетическая недостаточность нейронов → периферическая нейропатия (“сухая” бери‑бери), парестезии, слабость; в ЦНС — энцефалопатия Вернике—Корсакова (у алкоголизма/мальабсорбции).

• Тиамин (как лечение дефицита) способствует регрессу неврологических проявлений, особенно при раннем назначении.

Влияние на сердечно‑сосудистую систему

• Дефицит → “мокрая” бери‑бери: высокий сердечный выброс, тахикардия, дилатация, отёки, сердечная недостаточность (в т.ч. лактатацидоз).

• Тиамин/кокарбоксилаза при дефиците улучшают энергетическое обеспечение миокарда и гемодинамику.

Кроветворение

• Прямого “специфического” антианемического эффекта, как у B6/фолатов/B12, нет; влияние скорее опосредованное (энергетический обмен, функция костного мозга при выраженном дефиците питания).

Применение

• Гипо-/авитаминоз B1, бери‑бери.

• Алкоголизм, мальабсорбция, парентеральное питание, после операций на ЖКТ, длительная рвота.

• Профилактика Вернике: тиамин до введения глюкозы/углеводов у пациентов с риском дефицита (критично).

• В составе комплексной терапии полинейропатий (в т.ч. алкогольной, диабетической) — как часть схемы, особенно при подозрении на дефицит.

Побочное действие

• Обычно хорошо переносится.

• Аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм); редко — анафилаксия (чаще при парентеральном введении).

• Местные реакции: болезненность, инфильтрат при в/м.

• При быстром в/в введении возможны неприятные ощущения, гипотензия (редко) — важна техника введения.

Витамин B6 (пиридоксин): препараты, фармакокинетика, эффекты, применение, НЯ

Фармакокинетика

• Всасывание: хорошо всасывается в тонкой кишке.

• Преобразование: в печени → пиридоксаль‑5‑фосфат (ПЛФ) (активная форма), циркулирует в связке с белками.

• Распределение/депо: значимое депо в мышцах (связывание с гликогенфосфорилазой); проходит через плаценту.

• Выведение: почками, в виде метаболитов (в т.ч. 4‑пиридоксиновая кислота); при высоких дозах — быстрее.

Основные эффекты (белковый обмен → НС/ЦНС/кроветворение; также связь с углеводным обменом)

Влияние на нервную систему и ЦНС

• При дефиците ↓ синтез ГАМК и др. медиаторов → раздражительность, бессонница, у детей — судороги; у взрослых — периферическая нейропатия.

• Пиридоксин восполняет дефицит и нормализует нейромедиаторный баланс.

Влияние на сердечно‑сосудистую систему

• Прямых специфических кардиотропных эффектов нет, но через:

  • участие в метаболизме аминокислот и возможное влияние на гомоцистеин (вместе с фолатом и B12),

  • коррекцию анемии (через гем) может косвенно улучшать переносимость нагрузок/симптомы при дефиците.

Кроветворение

• Дефицит B6 → нарушение синтеза гема → сидеробластная (микроцитарная) анемия, может быть гипохромия; иногда — лейкопения.

• Пиридоксин эффективен при B6‑дефицитных и некоторых лекарственно‑индуцированных сидеробластных анемиях.

Применение

• Гипо-/авитаминоз B6 (мальабсорбция, алкоголизм, недостаточное питание).

• Профилактика/лечение нейропатии, вызванной изониазидом (а также гидралазином, циклосерином) — классическое показание.

• Сидеробластная анемия, связанная с дефицитом B6 (в т.ч. лекарственная).

• В составе комплексной терапии некоторых полинейропатий (диабетическая, алкогольная) — по показаниям.

• Иногда применяют при тошноте беременных (в ряде рекомендаций — да; зависит от страны/протоколов).

Побочное действие

• В обычных дозах переносимость хорошая; возможны аллергические реакции, диспепсия.

• Главный риск — сенсорная нейропатия при длительном приёме высоких доз (онемение, парестезии, нарушение походки); обычно обратима частично/полностью после отмены, но может быть стойкой при очень высоких дозах.

• Редко: фоточувствительность, повышение печёночных ферментов (спорадически).

• Лекарственные взаимодействия:

  • Снижает эффект леводопы, если леводопа назначена без ингибитора периферической ДОФА‑декарбоксилазы (карбидопа/бенсеразид снимают проблему).

  • Антагонисты/провокаторы дефицита: изониазид и др. (поэтому и назначают профилактически).

52. Препараты витаминов РР, В2 (кислота никотиновая, никотинамид, рибофлавин). Основные эффекты, связанные с вмешательством в окислительно-восстановительные процессы: влияние на ЦНС, ССС, ЖКТ, кроветворение, гипоксию тканей. Применение. Побочное действие.

Витамин PP (B3): никотиновая кислота и никотинамид

Ключевая роль в ОВ‑процессах

В организме превращаются в НАД⁺/НАДФ⁺ (и НАДН/НАДФН) — универсальные коферменты дегидрогеназ:

• тканевое дыхание/окислительное фосфорилирование,

• β‑окисление, гликолиз, цикл Кребса,

ЦНС

• При дефиците PP (пеллагра) страдает энергетика нейронов → 3Д (дерматит диарея деменция)

ССС

• Никотиновая кислота вызывает высвобождение простагландинов в коже → периферическая вазодилатация 

• Гиполипидемический эффект

ЖКТ

• При дефиците: воспаление слизистых, диарея 

• Лекарственно: никотиновая кислота может раздражать ЖКТ

Кроветворение

• нормализация энергетики тканей и питания слизистой кишечника при пеллагре улучшает трофику и всасывание

Гипоксия тканей

• Через участие НАД/НАДФ в дыхательной цепи и обмене: при дефиците ухудшается тканевое использование субстратов и устойчивость к нагрузке.

Применение

• Пеллагра (дефицит PP): лечение и профилактика

• Никотиновая кислота: дислипидемии, иногда — как вазодилататор в составе комплексной терапии нарушений периферического кровообращения

Побочное действие

Никотиновая кислота

• Flush‑реакция: покраснение, жар, зуд/покалывание, головная боль; иногда ортостатическая гипотензия.

• Гепатотоксичность 

• Гипергликемия/инсулинорезистентность

• Гиперурикемия, обострение подагры.

• ЖКТ: тошнота, боли, диарея; возможное обострение язвенной болезни.

Никотинамид

• Обычно переносится лучше: нет выраженного flush и практически нет клинически значимого гиполипидемического эффекта.

• В высоких дозах возможны: тошнота, головная боль, повышение печёночных ферментов (реже, чем у никотиновой кислоты).

Витамин B2: рибофлавин

Роль в ОВ‑процессах

ФМН/ФАД — коферменты флавопротеинов (окислительно‑восстановительные реакции):

• перенос электронов в дыхательной цепи

Влияние на системы

ЦНС

• При дефиците: астения, головные боли, снижение работоспособности (неспецифично), за счёт нарушения энергетического обмена.

ССС

• Специфического сосудорасширяющего эффекта нет.

• При дефиците и общем гиповитаминозе — снижение толерантности к нагрузке, слабость

ЖКТ и слизистые

• Очень характерно: поражения эпителия и слизистых — заеды (ангулярный хейлит), хейлоз, глоссит, себорейный дерматит, стоматит.

• Поддерживает нормальную регенерацию эпителия ЖКТ.

Кроветворение

• Опосредованно участвует в кроветворении, при дефиците возможна нормоцитарная/нормохромная анемия 

Гипоксия тканей

• Как компонент флавинзависимых ферментов дыхания поддерживает тканевое окисление; при дефиците — снижение эффективности энергетического обмена и трофики тканей.

Применение

• Гипо-/авитаминоз B2 (арибофлавиноз), чаще в составе комплексной коррекции питания/поливитаминов.

• Заболевания/состояния с поражением кожи и слизистых при дефиците: хейлиты, глосситы, дерматиты (как часть терапии).

• Повышенная потребность: инфекции, лихорадка, беременность/лактация, хронические заболевания ЖКТ с мальабсорбцией.

Побочное действие

• Обычно минимальное.

• Возможны аллергические реакции (редко), диспепсия.

• Характерное безвредное: ярко‑жёлтая окраска мочи (флуоресценция) при приёме рибофлавина.

53. Препараты витаминов А, Д (ретинол, эргокальциферол, холекальциферол, кальцитриол). Фармакокинетика и пути введения ЛП. Основные эффекты, связанные с вмешательством в белковый, фосфорно-кальциевый обмен, фоторецепцию. Применение, в том числе в педиатрии*. Гипервитаминозы А и Д. Меры профилактики и лечения.

Витамин A (ретинол и ретиноиды)

Фармакокинетика и пути введения

• Пути введения: преимущественно per os, местно; в/м масляные растворы

• Всасывание: в тонкой кишке с желчными кислотами.

• Транспорт: в составе хиломикронов → печень; далее в крови главным образом с ретинол‑связывающим белком (RBP) и транстиретином.

• Метаболизм: ретинол ↔ ретиналь → ретиноевая кислота (гормоноподобный регулятор транскрипции).

Основные эффекты

1) Фоторецепция

• 11‑цис‑ретиналь — компонент родопсина в палочках → сумеречное зрение.

• Дефицит → гемералопия (куриная слепота), ксерофтальмия.

2) “Белковый обмен” (через регуляцию экспрессии генов)

• Ретиноевая кислота связывается с ядерными рецепторами → регуляция синтеза белков, дифференцировки клеток.

• Поддержание эпителия кожи и слизистых, мукоцилиарного клиренса, барьерной функции.

• Влияние на иммунный ответ

3) Рост и развитие

• Дифференцировка тканей, костный рост

Применение

• Гипо-/авитаминоз A, особенно при мальабсорбции/холестазе.

• Состояния с нарушением трофики эпителия

Витамин D (D2, D3) и активная форма (кальцитриол)

Фармакокинетика и пути введения

D2/D3

• Пути введения: преимущественно per os (капли, капсулы); реже — в/м

• Всасывание: в тонкой кишке с жирами и желчными кислотами

• Транспорт: с хиломикронами → печень; в крови с vitamin D–binding protein (DBP).

• Активация:

  • печень: 25‑гидроксилирование → кальцидиол

  • почки: 1α‑гидроксилирование → кальцитриол

Основные эффекты витамина D (фосфорно‑кальциевый обмен, “белковый” через генную регуляцию)

Фосфорно‑кальциевый обмен

• Кишечник: ↑ всасывание Ca²⁺ и фосфатов (индукция белков транспорта, напр. кальбиндина).

• Почки: ↑ реабсорбция Ca²⁺ (и влияет на фосфатный транспорт опосредованно через гормональные оси).

• Кость: обеспечивает минерализацию (при адекватном Ca/фосфате). При дефиците → вторичный гиперпаратиреоз → деминерализация.

“Белковый обмен”/клеточная дифференцировка

• Кальцитриол — стероидоподобный гормон: через VDR регулирует транскрипцию → влияет на дифференцировку клеток, иммунные ответы, мышечную функцию

Применение витамина D и кальцитриола

D2/D3

• Профилактика и лечение дефицита витамина D:

  • рахит у детей,

  • остеомаляция у взрослых,

  • как часть терапии остеопороза (вместе с кальцием и/или антиостеопоротическими средствами).

Кальцитриол

• Хроническая болезнь почек (снижение 1α‑гидроксилирования) и/или вторичный гиперпаратиреоз.

• Гипокальциемия при гипопаратиреозе (по показаниям).

Гипервитаминоз A

Причины

• Длительный приём высоких доз ретинола

Проявления

Острый (разовая большая доза): тошнота, рвота, головная боль, головокружение, сонливость, повышение ВЧД. Хронический:

• сухость кожи/слизистых, трещины губ, алопеция,

• боли в костях, миалгии, гиперостоз,

• гепатомегалия, ↑трансаминаз, фиброз (при длительном избытке),

• зрительные нарушения, головные боли (псевдоопухоль мозга),

• тератогенность (критично в беременности).

Профилактика

• Не превышать рекомендуемые дозы

Лечение

• Немедленная отмена ретинола и всех источников витамина A.

• Симптоматическая терапия (регидратация, контроль ВЧД при необходимости).

Гипервитаминоз D

Причины

• Передозировка D2/D3 (чаще), особенно при ошибках дозирования капель, “ударных” схемах без контроля

Проявления

• слабость, анорексия, тошнота/рвота, запор,

• полиурия, полидипсия, обезвоживание,

• мышечная слабость,

• аритмии, повышение АД,

• нефролитиаз/нефрокальциноз; у детей — задержка роста, раздражительность.

Профилактика

• Точная дозировка (особенно капли у детей), учёт витамина D из всех добавок/смесей.

Лечение

1. Отмена витамина D и ограничение кальция (и иногда фосфатов) в рационе; отмена препаратов кальция.

2. Регидратация (часто в/в 0,9% NaCl) → увеличение кальциуреза.

3. По показаниям: петлевые диуретики после восстановления объёма (для усиления выведения Ca; избегать тиазидов, т.к. они повышают Ca).

4. При тяжёлой гиперкальциемии:

   • глюкокортикоиды (особенно при гранулематозах/повышенной продукции кальцитриола),

   • бисфосфонаты (если значимый вклад резорбции кости),

   • кальцитонин (быстрый, но кратковременный эффект).

54. Антиатеросклеротические средства (розувастатин, аторвастатин, симвастатин, эзетимиб, фенофибрат, кислота никотиновая). Определение. Классификация по химическому строению и действию на липидный обмен. Особенности фармакокинетики. Отличие по механизму действия, эффективности, побочным эффектам. Применение.

Антиатеросклеротические (гиполипидемические) средства — препараты, снижающие атерогенные липопротеины (прежде всего ЛПНП) и/или триглицериды, повышающие ЛПВП и тем самым уменьшающие риск атеросклероза и его осложнений (ИМ, инсульт и др.).

Классификация

1) По химическому строению

A. Статины (ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы)

• Розувастатин (синтетический)

• Аторвастатин (синтетический)

• Симвастатин (полусинтетический, лактон‑пролекарство)

B. Ингибитор кишечной абсорбции холестерина

• Эзетимиб (производное азетидинона)

C. Фибраты (агонисты PPAR‑α)

• Фенофибрат (производное фиброевой кислоты; пролекарство → фенофибровая кислота)

D. Никотиновая кислота (ниацин)

• Кислота никотиновая (витамин PP в фармакологических дозах)

2) По действию на липидный обмен (основные “мишени”)

• Сильное снижение ЛПНП: статины

• Снижение ТГ: фенофибрат, никотиновая кислота (

• Повышение ЛПВП: никотиновая кислота

Статины (розува-, аторва-, симвастатин)

• Ингибируют ГМГ‑КоА‑редуктазу (печёночный синтез холестерина) → ↓ внутрипечёночного холестерина → ↑ экспрессии LDL‑рецепторов → усиленный клиренс ЛПНП из крови.

Эзетимиб

↓ всасывания холестерина/фитостеролов → ↓ поступления холестерина в печень → ↑ LDL‑рецепторов

Фенофибрат

• Агонист PPAR‑α → ↑ активность липопротеинлипазы, ↓ апоC‑III, ↑ окисление жирных кислот → снижение ТГ (за счёт уменьшения VLDL), умеренный рост ЛПВП.

Никотиновая кислота

• ↓ липолиз в жировой ткани → ↓ поступления свободных ЖК в печень → ↓ синтеза ТГ и VLDL → вторично ↓ ЛПНП; также ↓ катаболизма ЛПВП → ↑ ЛПВП.

Эффективность (что лучше снижает риск событий)

• Статины — базовые препараты с лучшей доказательной базой по снижению ИМ/инсульта/смертности.

• Эзетимиб добавляют, если ЛПНП выше цели на максимально переносимой дозе статина или есть непереносимость статинов; добавление к статину снижает риск событий (умеренно).

• Фенофибрат полезен прежде всего при гипертриглицеридемии 

• Никотиновая кислота: улучшает липидный профиль, но в современных исследованиях добавление к статинам часто не давало значимой добавочной пользы по исходам при росте НЯ → применяется ограниченно.

Побочные эффекты: сравнение

Статины

• Мышцы: миалгии, миозит; редко рабдомиолиз (риск ↑ при высоких дозах, ХБП, гипотиреозе, сочетании с ингибиторами CYP3A4 и др.).

• Печень: транзиторное ↑АЛТ/АСТ; клинически значимое поражение печени редко.

• Метаболизм: небольшой ↑ риска СД 2 типа (на фоне высокой интенсивности).

• Противопоказаны при беременности и грудном вскармливании.

Эзетимиб

• Обычно хорошо переносится: диарея, боли в животе.

• При комбинации со статином: возможен дополнительный подъём трансаминаз (контроль).

Фенофибрат

• Диспепсия.

• Холелитиаз (↑ холестерина в желчи) — класс‑эффект фибратов.

• Миопатия (риск ↑ при сочетании со статином, особенно при ХБП).

• ↑ креатинина (часто функционально/обратимо), важен контроль функции почек.

• Усиление действия варфарина (МНО).

Никотиновая кислота

• Flush (покраснение, жар, зуд) — простагландин‑опосредованная вазодилатация.

• Гепатотоксичность (особенно пролонгированные формы/высокие дозы).

• Гипергликемия/инсулинорезистентность, ↑ мочевой кислоты (подагра).

• ЖКТ‑раздражение, возможное обострение язвенной болезни.

Применение (типовые клинические ситуации)

1) Гиперхолестеринемия / высокий СС‑риск (цель — ЛПНП)

2) Гипертриглицеридемия

3) Никотиновая кислота

• Сейчас обычно не первая линия.

• Может рассматриваться в отдельных случаях дислипидемий

55. Сердечные гликозиды (дигоксин, строфантин, коргликон). Определение. Источники получения. Отличие ЛП по фармакокинетике. Механизм систолического и диастолического действия. Применение. Клиника и лечение гликозидной интоксикации.

Сердечные гликозиды – ЛС повышающие силу сокращений миокарда, растительного происхождения

Строение – гликон (сахарная часть, обеспечивает ФК) и агликон

Источники

1. Наперстянка пурпурная – дигитоксин

2. Наперстянка шерстистая – дигоксин, лантанозид Ц

3. Строфант – Строфантин К

4. Ландыш майский – коргликон

5. Горицвет весенний – адонис

По длительности действия

1. Длительное действие и выраженная кумуляция – дигитоксин

2. Среднего действия – дигоксин, адонизид

3. Короткого – строфантин К, коргликон

	Пути введения	Начало действия	Макс.действия	Длительность	Кумуляция
Дигоксин	Внутрь, в\в	45-60\10-20	1,5-2\0,75-2	5-6	++
Строфантин	в\в	3-10	0,5-1,5	1-2	-
Коргликон	в\в	5-10	0,5-2	1-2	-

Систолическое действие

1. К не возвращается полностью в миоцит – повышается возбудимость

2. Натрий накапливается – повышается взод кальция в клетку и выход из СПР – повышение содержания кальция в саркоплазме – включается механизм сокращения – повышается сократимость

3. Систола усиливается и укорачивается, повышается УО и МОС

Диастолическое действие – развитие брадикардии

1. Рефлекторно

- с барорецепторов аорты и СК зоны

- с рецепторов камер сердца

- снижение тормозного влияния на вагус

2. прямое – возбуждение вагуса

3. Снижение скорости проведения импульса, автоматизма СА узла.

Диастола длиннее и глубже

Применение – ОСН и ХСН

1. Устранение признаков застоя

2. Повышение диуреза, снижение ОЦК

Тактика лечения

1. Период насыщения

2. Период поддерживающей терапии

Симптомы интоксикации

1. Снижение аппетита, тошнота, рвота

2. Нарушение зрения

3. Головные боли, бессоница, спутанность сознания, психозы, судороги, нарушение зрения

4. Брадикардия, АВ-блокада

5. Эстрасистолия, тахиаритмия

Лечение

1. адсорбенты, слабительные

2. димеркапрол, дигибайнд

3. препараты калия

4. М-ХЛ

5. Антиаритмики 1Б, бета-блокаторы

6. Вытесняющие хлор – камфора

7. Связывающие кальций

56. Нейротропные антигипертензивные средства (клонидин, моксонидин, метилдофа, урапидил, доксазозин, пропранолол, метопролол, бисопролол, небиволол). Определение. Классификация по локализации и механизму действия. Особенности фармакокинетики.Сравнительная характеристика по скорости развития, длительности действия, показаниям к применению и побочным эффектам.

Классификация

1. Средства центрального действия

1. Агонисты имидазолиновых рецепторов – моксонидин

Стимулирует имидазолиновые рецепторы ядер солитарного тракта, активируется тормозной нейрон, который влияет на СДЦ и через бета-1-АР снижает ЧСС и ССС, также активируется вагус, который через М2-ХР снижает ЧСС

• Моксонидин: Биодоступность ~88%. Проникает через ГЭБ. Ключевая особенность: T½ всего 2-3 часа, но антигипертензивный эффект длится 12 часов благодаря высокому сродству к I₁-рецепторам. Выводится почками и через кишечник.

2. Агонисты альфа-2-АР – метилдофа

Это пролекарство. В ЦНС превращается в альфа-метилнорадреналин, который является агонистом α₂-рецепторов. Плохо проходит через ГЭБ, поэтому требуются высокие дозы. T½ = 1.5-2 ч, но эффект длится 12-24 ч. Выводится почками.

Альфа-2-АР ядер солитарного тракта

3. Имидазолиновые и альфа-2 – клонидин

Побочки – гипотензия, брадикардия, периферические отеки, сухость слизистых, запоры, угнетение ЦНС (т.к. снижается выброс НА в РФ, угнетение РФ, стимуляция альфа-2-АР – уменьшение выброса медиаторов боли – анальгезия!), синдром рикошета

• Клонидин: Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность ~75-95%. Проникает через ГЭБ. T½ = 12-24 ч. Выводится почками (40-60% в неизмененном виде).

2. Средства периферического действия

1. Ганглиоблокаторы – азаметония бромид

Блокада симпатических ганглиев, снижение ЧСС и ССС – снижение СВ – снижение АД

Понижение тонуса сосудов – снижение ОПСС – снижение АД

Показания – управляемая гипотензия при операциях, при ГБ редко

Побочки – гипотензия, брадикардия затем рефлекторная тахикардия, АВ-блокада, СН, сухость во рту, мидриаз, паралич аккомодации, атония кишечника и мочевого

2. Симпатолитики – резерпин

Истощает запасы катехоламинов и серотонина. Вытесняет НА из везикул в цитоплазму, что приводит к его инактивации МАО. Угнетает все эффекты симпатической иннервации

Побочки – гипотензия, брадикардия, АВ-блокада, СН, тошнота, рвота, диарея, бронхоспазм

3. Альфа-адреноблокаторы – альфа1,2-пророксан, альфа-1-доксазозин, урапидил

Блокада периферических альфа-1-АР, снижение ОПСС

Стимуляция 5-НТ серотониновых рецепторов, снижается активность преганглионарных симпатических нейронов и уменьшаетс симпатический тонус

Быстрое начало и длительное действие, сбалансированное снижение сист и диаст АД

Урапидил. Имеет двойной механизм: антагонизм периферических α₁-рецепторов и агонизм центральных 5-НТ₁A-рецепторов (снижает симпатический тонус). При приеме внутрь биодоступность низкая (10-20%) из-за эффекта "первого прохождения". T½ = 3-5 ч. Широко используется в форме для в/в введения при гипертонических кризах.

• Доксазозин: Хорошо всасывается, биодоступность ~65%. T½ = 19-22 ч, что позволяет применять 1 раз в сутки. Метаболизируется в печени.

4. Бета-адреноблокаторы – бета1,2 – пропранолол, бета-1-метопролол, бисопролол, карведилол

Блок бета-1-Р сердца – снижение ЧСС и ССС

Сначала повышается ОПСС, через 2-3 недели восстанавливаются барорецепторы, снижается ОПСС и нормализуется АД

Побочки – брадикардия, гипотензия, АВ-блокада, СН, бронхоспазм, спазм сосудов, повышение тонуса матки, гипогликемия

• Бета-адреноблокаторы (общие черты): Большинство хорошо всасывается из ЖКТ, но биодоступность варьирует из-за эффекта "первого прохождения" (особенно высока у бисопролола и небиволола). Жирорастворимость: пропранолол > метопролол > бисопролол > небиволол. Это влияет на проникновение через ГЭБ и наличие ЦНС-эффектов (бессонница, кошмары).

Препарат	Скорость развития (перорально)	Длительность действия	Ключевые/Уникальные показания
Клонидин	Быстрая (ч/з 30-60 мин)	Средняя (6-12 ч)	Гипертонические кризы, синдром отмены
Моксонидин	Средняя (ч/з 1-2 ч)	Средняя/Длительная (12-24 ч)	АГ + метаболический синдром, резистентная АГ
Метилдофа	Медленная (дни)	Средняя (12-24 ч)	АГ у беременных, АГ при почечной недостаточности
Урапидил	Очень быстрая (в/в) / Средняя (перор.)	Средняя (перор. 8-12 ч)	Гипертонический криз (в/в), тяжелая АГ
Доксазозин	Средняя (ч/з 1-2 ч)	Длительная (24 ч)	АГ + ДГПЖ
Пропранолол	Быстрая	Короткая/Средняя (6-12 ч)	АГ + ИБС/тахиаритмия/мигрень
Метопролол	Средняя	Средняя/Длительная (12-24 ч, ретард)	АГ + ИБС/перенесенный ИМ, ХСН
Бисопролол	Средняя	Длительная (24 ч)	АГ, ИБС, ХСН
Небиволол	Медленная (стабильный эффект ч/з недели)	Длительная (24 ч)	АГ (особенно у молодых), ХСН у пожилых

57. Миотропные антигипертензивные средства (нифедипин, амлодипин, натрия нитропруссид, магния сульфат). Определение. Классификация по механизму действия. Особенности фармакокинетики. Отличие ЛП по влиянию на сосуды, сердце, АД, ЦНС. Применение. Побочные эффекты.

Классификация

1. Ингибиторы ФДЭ – папаверин, дротаверин, теофиллин, аминофиллин

2. Активаторы калиевых каналов – миноксидил, диазоксид

3. Донаторы оксида азота – натрия нитропруссид

4. Смешанного механизма – магния сульфат (антагонист кальция)

5. БКК дигидропиридины – нифедипин, амлодипин

Нифедипин – действие короткое, маленький период полувыведения, выводится почками

короткого действия не рекомендуется для рутинного лечения АГ из-за риска резкой гипотензии и рефлекторной активации САС. С осторожностью при гипертоническом кризе

Амлодипин действие постепенное, но длительное

препарат выбора для длительной терапии АГ благодаря фармакокинетическому профилю

Натрия нитропруссид вводится внутривенно, действует почти мгновенно, прекращается почти сразу после прекращения инфузии

— препарат для неотложных состояний в условиях стационара

Магния сульфат — специфическое средство для преэклампсии/эклампсии, снижение АД в стационаре

Вводится парентерально, действует мгновенно. Выводится почками

Влияние на сосуды

• Нифедипин: преимущественно артериолярная вазодилатация, коронарные и церебральные сосуды

• Амлодипин: длительная артериолярная вазодилатация

• Натрия нитропруссид: дилатация артериол и венул

• Магния сульфат: периферическая вазодилатация

Влияние на сердце

• Нифедипин: рефлекторная тахикардия, небольшое отрицательное инотропное действие

• Амлодипин: минимальное влияние на ЧСС, слабое отрицательное инотропное действие

• Натрия нитропруссид: снижение пред- и постнагрузки

• Магния сульфат: в высоких дозах — угнетение проведения

Влияние на АД

• Нифедипин: быстрое снижение АД

• Амлодипин: плавное длительное снижение АД

• Натрия нитропруссид: быстрый контролируемый гипотензивный эффект

• Магния сульфат: умеренное снижение АД

Влияние на ЦНС

• Нифедипин/Амлодипин: минимальное прямое влияние

• Натрия нитропруссид: при быстром снижении АД — симптоматика ишемии мозга

• Магния сульфат: седативное, противосудорожное действие

Побочные эффекты

Общие для дигидропиридинов (нифедипин, амлодипин)

• Периферические отеки

• Головная боль, головокружение

• Гиперемия лица, ощущение жара

• Тахикардия (рефлекторная)

Натрия нитропруссид

• Токсичность цианидами: тошнота, рвота, головная боль, одышка, метаболический ацидоз

• Тиоцианатная интоксикация слабость, тошнота, психоз, судороги

• Быстрое чрезмерное снижение АД

• Повышение внутричерепного давления

Магния сульфат

• При передозировке: угнетение дыхания, арефлексия, остановка сердца

• Гипорефлексия, мышечная слабость

• Тошнота, рвота

• Приливы, потливость

58. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем, циннаризин). Классификация по химической принадлежности. Особенности фармакокинетики. Отличие по влиянию на сосуды, сердце, АД, мозговое кровообращение. Применение. Побочные эффекты.

Классификация

1. ДГП – нифедипин, амлодипин, фелодипин

2. НеДГП – дилтиазем, верапамил, циннаризин

Верапамил – маленькая биодоступность, маленький период полувыведения, выведение преимущественно почками

Нифедипин – средняя биодоступность, маленький период полувыведения, в основном почками.

Дилтиазем – средняя биодоступность, маленький период полувыведения, в основном кишечником

Циннаризин – высокая биодоступность, средний период полувыведения, проходит ч\з ГЭБ, выводится кишечником.

Влияние на сосуды

Препарат	Артериолы	Вены	Коронарные сосуды	Церебральные сосуды	Периферические сосуды
Верапамил	+++	+	+++	++	++
Нифедипин	++++	±	++++	+++	++++
Дилтиазем	++	+	+++	++	++
Циннаризин	+	±	+	++++	+