patofiziologiya_sist_krovi_2010

ЛЕЙКОЗЫ

Цель занятия: изучить этиологию, патогенез и гематологические характеристики различных видов лейкозов.

Задачи занятия – студент должен:

З н а т ь:

-определение, классификацию, этиологию и патогенез

лейкозов;

-гематологические признаки различных видов лейкозов;

-патогенетические и гематологические отличия лейкозов от лейкоцитозов;

У м е т ь:

-определять морфологические признаки лейкоза;

-отличать по лейкограмме лейкоз от лейкоцитоза;

-дифференцировать основные формы лейкозов по картине периферической крови.

О з н а к о м и т ь с я:

-с морфофункциональными особенностями лейкозных клеток в крови у больных различными видами лейкозов.

КО Н Т Р О Л Ь Н Ы Е В О П Р О С Ы

1.Гемобластозы. Лейкозы. Этиология лейкозов. Современные теории возникновения лейкозов. Патогенез лейкозов.

2.Особенности лейкозных клеток.

3.Классификация лейкозов.

4.Морфологическая картина крови больных при острых

ихронических лейкозах.

5.Основные клинические проявления лейкозов. Патогенез основных клинических синдромов при лейкозах.

6.Принципы диагностики и терапии лейкозов.

7.Понятие о лейкемоидных реакциях. Отличие лейкозов от лейкемоидных реакций.

Гемобластозы (haemoblastosis; гемо – кровь + гр. blastos –

росток, зародыш) – общее название опухолей, исходящих из клеток кроветворных органов.

171

Гемобластозы подразделяются на две группы: 1) лейкозы — системные процессы с первичным опухолевым поражением костного мозга; 2) гематосаркомы — внекостномозговые первоначально локальные опухоли (преимущественно в лимфатических узлах) с возможной их генерацией в кроветворные органы, включая костный мозг.

Лейкоз (leukos – белый) – это системное опухолевое заболевание костномозгового происхождения, причиной развития которого является образование мутантного клона, исходящего из родоначальных кроветворных клеток, и проявляющееся анаплазией, гиперплазией, дисплазией и метаплазией кроветворной ткани.

Ранее вместо термина «лейкоз» применяли понятие «лейке-

мия» (leukaemia – белокровие; греч. leukos – белый, haima –

кровь). В настоящее время под «лейкемией» понимают симптом лейкоза, проявляющийся появлением лейкозных клеток в периферической крови. Появление опухолевых клеток в крови характерно не для всех форм и стадий лейкоза.

При лейкозах малигнизированные гемопоэтические клетки первоначально пролиферируют в костном мозге, а затем мигрируют в периферическую кровь, селезенку, лимфоузлы и в другие ткани.

При другом варианте гемобластозов – гематосаркомах неопластические клоны первично возникают вне костного мозга (чаще – в лимфоузлах), но также могут попадать в периферическую кровь, костный мозг и в другие органы.

После этапа метастазирования дифференцировать лейкозы и гематосаркомы не представляется возможным, в связи с чем все опухоли кроветворной ткани можно объединить общим термином «лейкозы».

Лейкозы – заболевание преимущественно детского возраста. В возрастной категории до 15 лет до 50% от всех опухолей приходится на лимфомы и лейкозы. После 15 лет на данный вид опухолей приходится 7%.

Этиология и патогенез лейкозов

Этиология лейкозов многофакторна и до конца не выяснена. Для объяснения возникновения данной патологии предложе-

172

ны радиационная, химическая, вирусная и генетическая теории. Каждая из них подтверждается отдельными фактами, но ни одна не может считаться универсальной в отношении всех известных видов лейкозов. В подтверждение радиационной теории свидетельствуют факты повышения заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у лиц принимавших участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной станции, у рентгенологов и радиологов, у детей, облученных in utero.

Вэксперименте на животных показана возможность индуцировать лейкозы метилхлорантреном, диметилбензантраценом и др., что свидетельствует в пользу химической теории лейкогенеза. Повышена частота заболеваний острыми лейкозами у людей, имеющих длительный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями, полициклическими углеводородами, мышьяковистыми соединениями, азокрасками, алкилирующими цитостатическими препаратами (циклофосфан, миелосан, хлорбутин). Среди химических веществ, способных вызывать развитие лейкоза, важная роль принадлежит бензолу, широко используемому в промышленности. Хроническое действие бензола имеет место при длительном курении. Известно, что у мужчин, выкуривающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоидным лейкозом в 3-4 раза выше, чем у некурящих. Кроме того, бензол может выступать в роли кокоанцерогена, провоцируя действие других канцерогенов, содержащихся в табачном дыме (уретан, нитрозамины и др.). Химиотерапевтические вещества, использующиеся для лечения злокачественных новообразований, также повышают риск развития лейкозов (хларамбуцил, нитрозомочевина и др.). Эти же вещества способны вызывать хромосомные мутации. В развитии лейкозов человека возможно участие эндогенных химических канцерогенов, в том числе производных ароматических аминокислот, особенно тирозина и триптофана.

Воснове вирусной теории лежат факты, свидетельствующие о возможности вирусов вызывать лейкозы у животных – птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. У человека доказано вирусное происхождение лимфомы Беркитта (вирус Эпштейна-Барр), Т-клеточного лимфолейкоза (ретровирусы HTLV-I). У 25 % больных лимфогранулематозом (болезнь

173

Ходжкина) выделен вирус Эпштейна-Барр. Установлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за транформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Эти гены получили название онкогенов. Гены клеток, гомологичные вирусным и активирующиеся при контакте с ним, получили название протоонкогенов. На данный момент у человека установлена локализация более 60 протоонкогенов, после взаимодействия с вирусом в них происходят точечные мутации и вызывают развитие лейкозов. В процессах пролиферации большую роль играет продукция онкобелков – факторов роста, кодируемых онкогенами.

Генетическая теория имеет ряд убедительных аргументов. Значительно увеличивают риск развития опухолей наличие генетических дефектов. У больных с лейкозами часто выявляются хромосомные и геномные мутации. Среди хромосомных мутаций имеют наибольшее значение транслокации и делеции. У больных хроническим миелолейкозом выявляется филадельфийская хромосома, которая образуется в результате транслокации t (9;22) части длинного плеча (q) хромосомы 22 в хромосому 9 и обратной транслокации части хромосомы 9 (онкогена abl) на хромосому 22 с формированием химерного (гибридного) онкогена bcr/abl (химерные гены – это гены, образующиеся на границе хромосомных транслокаций). Продукт этого гена (тирозинкиназа) ведет к фосфорилированию огромного количества протеинов, участвующих в передаче сигнала с рецепторов клеточной мембраны к генетическому материалу ядра. Активация большого количества различных сигнальных путей ведет к независимой от ростовых факторов пролиферации, уменьшению адгезии клеток к стромальному окружению и недостаточности апоптоза.

Известны случаи семейных лейкозов. При развитии лейкоза у одного из близнецов у второго близнеца отмечается высокая вероятность развития лейкозов (25%). К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, связанные с геномными мутациями (болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера, Тернера и др.). При болезни Дауна (трисомия 21) острый миелоидный лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц.

По-видимому, все перечисленные факторы действуют комплексно, приводя к злокачественному перерождению гемопоэтических клеток.

174

Патогенез. В настоящее время общепризнанной является клональная теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Ее доказательством является обнаружение в кариотипе подавляющего большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций.

Все теории развития лейкоза основаны на представлении о ведущей роли онкогена, или гена, кодирующего фактор роста в канцерогенезе. Согласно первой концепции вирусы вносят в клетки ген «роста», вследствие чего последний начинает давать «ошибочную» программу клетке в виде безудержной пролиферации. Согласно другим представлениям все клетки содержат онкоген в заторможенном состоянии (протоонкоген), который активируется вследствие мутаций либо эпигеномных нарушений регуляции активности гена-репрессора под воздействием канцерогена и коканцерогена, что приводит к безудержной клеточной пролиферации.

Изменения генетической регуляции клетки лежат в основе биохимических особенностей опухолевой ткани. В результате репрессии одних генов прекращается синтез сопряженных с ними ферментов, структурных белков и др., дерепрессия других ведет к тому, что в клетке появляются новые типы белков, изоферментов. Как правило, репрессируется выработка ферментов и белков, позволяющих клетке выполнять специализированную функцию, и активируются ферменты, которые обеспечивают клеточное деление.

Согласно современным представлениям лейкозы в развитии проходят два этапа: первый – образование доброкачественной моноклоновой опухоли и второй – формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации.

На первом этапе развития лейкозов появляется мутировавшая клетка, обладающая способностью интенсивно пролиферировать и давать потомство – клон. На этом этапе отсутствуют признаки полиморфизма, частично сохранена способность к дифференцировке, метастазирование в органы и ткани отсутствует.

На втором этапе опухоль становится поликлоновой, приобретает черты злокачественной, утрачивая способность к дифференцировке.

175

Вформировании опухолевого клона и метастазировании опухоли большую роль играет подавление апоптоза, что обусловлено мутацией гена p53, контролирующего его активность. Клетки опухолевого клона созревают медленно, лишены способности

кпрограммированной гибели, дольше находятся в стадии пролиферации и имеют преимущества в росте перед нормальными стволовыми элементами.

Впатогенезе опухолевого роста различают 3 этапа:

 трансформация здоровой клетки в опухолевую (инициа-

ция);

промоция;

прогрессия.

Трансформация, или инициация, представляет образование клона мутировавших клеток под действием канцерогенов. Трансформация заключается в приобретении здоровой исходной клеткой способности беспредельно размножаться и ее передаче дочерним клеткам по наследству. Инициация – процесс многостадийный. Трансформированные клетки могут оставаться в ткани длительное время в неактивной форме.

Вторым этапом в механизме канцерогенеза является промоция (активизация). Она происходит под влиянием веществпромоторов или коканцерогенов (кротоновое масло и др.). Дополнительное воздействие коканцерогенами (промоторами) приводит к размножению находящихся в латентном состоянии опухолевых клеток (моноклоновая стадия). Далее происходит расселение лейкозных клеток в костном мозге с угнетением нормального гемопоэза. Большинство канцерогенов являются полными, т.е. вызывают трансформации и промоцию.

Прогрессия – третий этап механизма канцерогенеза. Вследствие возникновения новых мутаций в лейкозных клетках, в том числе после проведенного лечения (химиотерапия), происходит формирование множества клонов лейкозных клеток (поликлоновая стадия) и отбор наиболее автономных из них, что ведет к малигнизации заболевания. На этой стадии опухоли лейкозные клетки становятся устойчивыми к терапии и метастазируют в другие органы и ткани.

176

Лейкозы характеризуются анаплазией, гиперплазией, дисплазией и метаплазией кроветворной ткани.

Анаплазия – неспособность к дифференцировке (дедифференцировка), созреванию форменных элементов крови с нарушением их функций.

Гиперплазия – избыточная продукция клеток, находящихся на различных стадиях созревания.

Метаплазия – перерождение нормальных очагов кроветворения в костном мозге.

Дисплазия – вытеснение из красного костного мозга здоровых ростков гемопоэза: эритроцитарного, лейкоцитарного и мегакароцитарного, что приводит к развитию клинических синдромов лейкоза.

Лейкозная клетка является потомком мутированной клетки II-IV класса развития, которая способна к размножению, но не способна к дифференцировке и выполнению специфических функций. Клетка увеличена в размере (в 2-3 раза больше нормы) либо уменьшена до размера лимфоцита с увеличением ядерноцитоплазматического соотношения, характерна деформация ядерных контуров, вакуолизация ядра, увеличение количества нуклеол до 8 и более, базофилия цитоплазмы, ее вакуолизация.

Классификация лейкозов

По патогенетическому принципу (степени нарушения дифференцировки лейкозных (опухолевых) клеток) лейкозы разделяют на острые и хронические.

К острым лейкозам относят лейкозы с полной остановкой дифференцировки и созревания гемопоэтических клеток на уровне II-IV классов. Морфологическим субстратом опухоли и клетками, циркулирующими в крови, при острых лейкозах являются бластные клетки соответствующего ряда гемопоэза (миелобласты, лимфобласты, монобласты и др.).

Гематологическая картина острого лейкоза характеризуется наличием в крови большого количества бластов и лейкемическим провалом – «hiatus leucaemicus» (присутствие в крови бластов и в небольшом количестве зрелых клеток и отсутствии созревающих форм).

177

Иногда субстратом опухоли могут быть промиелоциты и промоноциты. При остром недифференцированном лейкозе субстратом опухоли являются клетки II и III классов, которые морфологическими методами не дифференцируются. При превышении количества клеток лейкозного клона более 30% состава костного мозга, как правило, они появляются в периферической крови.

При хронических лейкозах отмечается частичная задержка способности к дифференцировке и созреванию кроветворных клеток. При хронических лейкозах патоморфологическим субстратом опухоли являются бластные клетки (IV класс), созревающие клетки (V класс), достигшие определенного уровня дифференцировки, и зрелые клетки (VI класс).

Острые и хронические лейкозы развиваются на разной клональной основе. Острые лейкозы не переходят в хронические. При хроническом лейкозе возможна утрата способности дифференцироваться некоторыми клонами.

Острые лейкозы

Вариантами острого лейкоза являются миелобластный, лимфобластный, монобластный, промиелоцитарный, плазмобластный, мегакариобластный, эритромиелоз, недифференцированный и др.

При острых миелобластных лейкозах число лейкоцитов крови может достигать (100-150) х 109 /л и выше; часто оно держится на уровне (20-30) х 109/л и ниже. В мазке крови наряду с незначительным количеством зрелых сегментированных нейтрофилов нередко все поле зрения усеяно миелобластами

(рис. 49).

Для острого миелобластного лейкоза характерно в периферической крови полное отсутствие промежуточных форм (промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов) – «лейкемический провал».

178