patofiziologiya_sist_krovi_2010

ТРОМБОФИЛИЧЕСКИЕ ГЕМОСТАЗИОПАТИИ

К тромбофилическим гемостазиопатиям относятся заболевания и синдромы, характеризующиеся повышенной свертываемостью крови, образованием тромбов и высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Тромбоз – это типический патололгический процесс, характеризующийся чрезмерным свертыванием крови в просвете сосуда или полостях сердца, приводящий к формированию на внутренней поверхности стенки сосудов тромбов.

Тромб следует отличать от кровяного сгустка. Сгусток может формироваться и in vivo и in vitro, а тромб – только в сосудах. Сгустки могут формироваться и посмертно, а тромбы – только прижизненно. Истинный тромб прочно спаян с сосудистой стенкой и представляет более плотное образование, чем сгусток.

Тромбы крови могут быть пристеночными, частично уменьшающими просвет сосудов, и закупоривающими (в сердце и стволах магистральных сосудов, в мелких артериях и венах).

Преимущественно встречаются тромбозы коронарных артерий, значительно реже – магистральных. Тромбоз коронарных артерий приводит к развитию нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, тромбоз магистральных артерий – к синдрому острой артериальной окклюзии (непроходимости), развивающийся вследствие внезапного прекращения кровотока и проявляющийся признаками ишемии в бассейне пораженной артерии. Клиническими признаками острой артериальной непроходимости магистральных конечностей, в том числе и эмболии бифуркации аорты являются: боль, отсутствие пульса, побледнение, похолодание, парестезия, паралич.

Внутрисердечные тромбы образуются вследствие замедления кровотока. В формировании этих тромбов основную роль играет активация плазменных факторов свертывания и ухудшение изгнания крови из камер сердца. Тромбы прикрепляются к стенке сердца, могут быть правосторонними или левосторонними, находиться в предсердиях либо желудочках.

В зависимости от преобладающих в структуре тромба компонентов различают белые, красные и смешанные тромбы.

Белый тромб состоит из тромбоцитов, лейкоцитов, неболь-

231

шого количества белков плазмы (фибрина).

Красный тромб состоит из фибрина, тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, белков крови. Смешанные тромбы – включают чередующиеся белые и красные слои.

Тромбофилические состояния могут быть первичные (на-

следственные) и вторичные (приобретенные).

К первичным относятся состояния, развивающиеся в результате дефицита протеинов C и S, дефицитов тромбомодулина, антитромбина III, гепаринового кофактора II, гомоцистеинемии и др.

Вторичные тромбофилические состояния развиваются в результате заболевания сосудов, нарушения реологии крови, патологии тромбоцитов, при антифосфолипидном синдроме, ДВСсиндроме, приобретенном дефиците антикоагулянтов – анти- тромбина-III, протеина С. Проявляются тромбозами артерий и вен.

Этиопатогенез тромбоза

Основные факторы тромбоза можно представить в виде триады Вирхова (1856):

1)повреждение сосудистой стенки;

2)активация свертывающей и ингибирование противосвертывающей систем;

3)уменьшение скорости и изменение характера кровотока.

Значимость факторов, предрасполагающих к тромбозу, неравнозначна. Особое место играет повреждение сосудистой стенки.

Повреждение сосудистой стенки, а точнее повреждение эндотелия может происходить под действием различных физических, химических и биологических факторов.

Чаще повреждению эндотелиоцитов с утратой их антикоагулянтных и антитромбогенных свойств способствуют: гиперхолестеринемия, повышенное содержание окисленных липопротеинов низкой плотности, артериальная гипертензия, сахарный диабет, действие иммунных комплексов, турбулентного кровотока, компонентов табачного дыма, гипоксии, ишемии-реперфузии, эндотоксинов, вирусов герпеса, цитомегаловируса, респираторно-

232

синцитиального вируса, helicobacter pylori, гомоцистеина, а также провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1, фактора некроза опухоли.

Метаболитом, оказывающим одновременно атерогенное и тромбогенное действие, является гомоцистеин (рис.20). Его присутствие в крови называют независимым фактором риска тромбоваскулярной болезни, при превышении уровня 8-10 мкмоль/л. Механизм возникновения гомоцистеинемии состоит в понижении активности реакции реметилирования, которая восстанавливает гомоцистеин до метионина. Развитие гомоцистеинемии во многом зависит от дефицита витаминов В6 и В12, а также фолиевой кислоты, особенно в сочетании с дополнительными факторами риска (гипертензия, курение, ожирение и др.).

Из поврежденной внутренней оболочки сосуда выделяются факторы свертывания крови, активирующие процесс тромбообразования: тканевой фактор (тканевой тромбопластин), фактор активации тромбоцитов (ФАТ), АТФ, фосфолипаза А2, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена, фактор Виллебранда, фибриноген.

Также уменьшается образование тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена, простациклина и оксида азота, оказывающих в норме антиагрегационное действие на тромбоциты, угнетаются процессы фибринолиза.

Ксвертыванию крови и тромбозу приводит активация

свертывающей и ингибирование противосвертывающей сис-

темы как наследственно обусловленное состояние, а также вследствие поступления в сосудистое русло факторов свертывания крови (тканевого тромбопластина).

Кпервичным тромбофилическим состояниям приводит гиперпродукция гиперкоагулянтных факторов вследствие аутосом- но-доминантных генетических дефектов – гиперпротромбинемия вследствие мутации, названной 20210AG, а также дефицит или качественные дефекты антикоагулянтов (протеинов С и S, тромбомодулина, антитромбина III, гепаринового кофактора II). Характерной особенностью являются частые, рецидивирующие венозные тромбозы различной локализации.

Причиной резистентности к действию протеина С может быть генетический дефект, при котором в молекуле ДНК гуанин заменен аденином, что, в свою очередь, является причиной заме-

233

ны глутаминовой кислоты на аргинин в позиции 506 и повреждения фактора V, обозначаемого как «factor V Leiden», названного в честь города в Новой Зеландии, где данный дефект был обнаружен. В результате данного дефекта не происходит ингибирования Vа фактора и коагуляционный каскад продолжает нарастать.

Одной из причин тромбозов является дисфибриногенемия, в основе которой лежит синтез аномального фибрина, резистентного к фибринолизу. Проявляется наклонностью преимущественно к венозным тромбозам, реже наблюдаются артериальные тромбозы.

Большинство врожденных гиперкоагуляционных состояний имеют нарушения лабораторных тестов двух типов.

Первый тип – количественный, при котором специфические иммунологические ииследования позволяют выявить снижение количества протеинов С, S, антитромбина III или фибриногена, но они не исследуют функции этих молекул.

Второй тип – качественный. Исследования активности протеина С или S путем измерения способности протеина C или S удлинять время свертывания крови in vitro.

Резистентность к протеину С может быть выявлена в различных клоттинговых тестах, в то время как присутствие генетической мутации в факторе V Лейден может быть выявлена цепной полимеразной реакцией. Данная реация может быть использована для выявления 20210 AG аномалии протромбина.

Вторичные (приобретенные) тромбофилические состояния развиваются при различных заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств (эстрогенов, противозачаточных средств).

Свертывающая система активируется при сахарном диабете, гиперлипидемиях, ожирении, патологических изменениях со стороны гемостатических протеинов на фоне операционной травмы, при злокачественных новообразованиях, беременности, нефротическом синдроме, воспалительных заболеваниях толстой кишки. Кроме этого бывает при антифосфолипидном синдроме (присутствие в сыворотке антифосфолипидных антител – антител к кардиолипину и фосфатидилсерину), миелопролиферативных заболеваниях крови (эссенциальный тромбоцитоз, истинная полицитемия), серповидно-клеточной анемии, лечении гепарином (1-5 % пациентов).

234

Антифосфолипидный синдром

Под термином "антифосфолипидный синдром" (АФС) объединяется группа аутоиммунных нарушений, характеризующаяся наличием в крови в высоком титре антифосфолипидных антител (АФЛА, aPL) к содержащимся в плазме отрицательно заряженным мембранным фосфолипидам – фосфатидилсерину мембран тромбоцитов, клеток эндотелия, нервной ткани (АФЛА, или «волчаночные антикоагулянты»), либо антикардиолипиновых антител (в первую очередь IgG и IgM) и др., а также к связанным с этими фосфолипидами гликопротеинам (β2-гликопротеину-I, аннексину V и протромбину).

АФЛА проявляют антикоагулянтные свойства, но служат прокоагулянтами in vivo. Тромботические осложнения (глубокие венозные тромбозы, легочная тромбоэмболия, церебральные артериальные тромбозы) развиваются приблизительно у 30% больных, имеющих АФЛА. Также их появление может сочетаться с рецидивирующими спонтанными выкидышами и гибелью плода, тромбоцитопенией.

АФС может сочетаться с неврологическими симптомами: деменция, мигрень, хорея и др. АФС относится к группе ревматических заболеваний.

Третьим фактором триады Вирхова, способствующим тромбообразованию, является замедление кровотока и его нарушения (завихрения в области варикозного расширения), что объясняет более частое образование тромбов в венах (чаще в венах нижних конечностей), чем в артериях. Причинами замедления кровотока могут быть нарушения реологических свойств крови (стаз при длительной иммобилизации, застойная недостаточность кровообращения, повышенная вязкость крови при полицитемии, болезни Вальденстрема, остром лейкозе).

Клинические проявления тромбоза

Большинство случаев тромбоэмболии в клинической практике являются вторичными. Большинство тромбов встречаются в типичных местах (глубокие вены голеней с легочной эмболией или без нее). Другим местом локализации тромбов является са-

235

гиттальный синус черепа или мезентериальные вены брюшной полости.

Артериальные тромбозы чрезвычайно редки.

Не каждое состояние гиперкоагуляции сопровождается тромбозом. Образованию тромбов способствуют: повреждение, иммобилизация нижних конечностей, хирургическое вмешательство, беременность.

Глубокий тромбоз вен развивается, как правило, по двум причинам: замедление кровотока, по сравнению с другими областями, особенно в малоподвижном состоянии (постельный режим после хирургического вмешательства или при заболевании).

Глубокий венозный тробоз голеней проявляется болью, отеком, покраснением ниже места тромба с нормальным аретриальным пульсом и дистальной перфузией. В связи с тем, что возврат крови в центральный кровоток блокирован через емкостные сосуды, поверхностные коллатеральные вены кожи могут увеличиваться.

Образование легочных эмболов является главной причиной смертности при глубоком венозном тромбозе.

Причинами глубокого тромбоза вен нижних конечностей чаще являются: травма, беременность, использование оральных контрацептивов, иммобилизация.

Врожденные гиперкоагуляционные состояния отмечаются у молодых и характеризуются повторяющимися тромбоэмболиями.

Исходы тромбоза

Сравнительно небольшие пристеночные тромбы могут растворятся и смываться током крови. Крупные тромбы подвергаются расплавлению с последующей организацией. Можно выделять благоприятные и неблагоприятные исходы тромбоза.

Благоприятные исходы:

асептический аутолиз – развивается за счет быстрой активации фибринолиза;

организация – врастание в тромб и замещение его соединительной тканью: приводит к уменьшению просвета или полной окклюзии сосуда, нарушению кровотока и развитию ишемии или венозной гиперемии;

реканализация и васкуляризация – появление щелей или каналов, выстланных эндотелием во вросшей в тромб со-

236

единительной ткани с их последующим превращением в сосуд;

 петрификация – отложение в тромбе солей кальция.

Неблагоприятные исходы:

тромбоэмболия – отрыв тромба или его части и превращение в тромбоэмбол;

септический аутолиз – септическое расплавление тромба после попадания в тромботические массы гноеродных бактерий, что ведет к тромбобактериальной эмболии сосудов различных органов и тканей (при сепсисе), с возможным распадом тромба, возникновением инфицированных очагов и генерализацией инфекционного процесса;

вторичное размягчение (маляция) или растворение (колликвация) тромба – происходит вследствие двух причин: при попадании микробов в тромб (микробный ферментолиз) и местный ферментолиз за счет собственных ферментов, высвободившихся при повреждении.

Рис. 78. Исходы тромбоза

237

Одно из самых частых тромбофилических состояний у человека – тромбоз глубоких вен нижних конечностей (флеботромбоз). Установлено, что не менее 50% носителей этого заболевания имеют так называемую точковую лейденскую мутацию гена V фактора свертывания. При этом сильно снижена способность сосудистой стенки ограничивать фибринообразование. Это особенно проявляется в венах нижних конечностей, где мала выработка простациклина и действует фактор замедления кровотока. Коварство этого заболевания в том, что такие рыхлые красные тромбы исключительно часто становятся источником тромбоэмболов, ответственных за тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА).

Препараты, используемые для предупреждения тромбоза:

антитромбоцитарные препараты: ингибиторы функции тромбоцитов (аспирин, тиклид, клопидогрель, дипиридамол);

антикоагулянты прямого действия:гепарин и низкомолекулярные гепарины, гирудин;

антикоагулянты непрямого действия: неодикумарин, синкумар; тромболитическая терапия: стрептокиназа, рекомбинантный

активатор плазминогена (tPA).

ЭМБОЛИЯ

Эмболия (греч. еmballein – бросить внутрь) – процесс попадания в сосудистое русло патологического субстрата (эмбола), ведущий к окклюзии сосудов.

В зависимости от характера эмболов различают эмболию экзогенную:

воздушную, инородными телами, бактериальную, паразитарную;

эндогенную: тромбоэмболию, жировую (рис. 79),

238

тканевую, околоплодными водами,

газовую (при кессонной болезни).

Рис. 79. Жировые эмболы в просвете сосуда

По локализации различают эмболию большого, малого круга кровообращения и системы воротной вены.

Во всех случаях движение эмболов осуществляется в соответствии с поступательным движением крови (рис. 80).

Рис. 80. Схема движения эмболов в кровеносном русле

239

Источником эмболов большого круга кровообращения являются патологические процессы в легочных венах, полостях левой половины сердца, артериях большого круга кровообращения; источником эмболов малого – патологические изменения в венах большого круга кровообращения и правой половине сердца. Исключением является ретроградная эмболия, когда движение эмбола происходит не по току крови, а подчиняется силе тяжести самого эмбола. Такая эмболия развивается в крупных венозных стволах при замедлении кровотока и уменьшении присасывающего действия грудной клетки. Различают также парадоксальную эмболию, которая наблюдается при незаращении межпредсердной или межжелудочковой перегородки.

Эмболии экзогенного происхождения

Воздушная эмболия возникает при ранении крупных вен, которые слабо спадаются и давление в которых близко к нулю или отрицательное, при инфузии растворов в такие сосуды, при ранении легких, деструктивных процессах в них, при пневмотораксе.

Эмболия инородными телами – пули, мелкие осколки снарядов, предметов и др.

Микробная и паразитарная – занос живых экзогенных эмболов при сепсисе, бактериемии и инвазии кровяных паразитов.

Эмболия эндогенного происхождения

Жировая эмболия возникает в результате попадания в кровоток капель жира при повреждении костного мозга, подкожной или тазовой клетчатки и жировых скоплений, жирной печени.

Жировая эмболия отмечается при закупорке сосудов эндогенными липопротеидными частицами, продуктами агрегации хиломикронов, реже, экзогенными жировыми эмульсиями, жировой тканью (адипоцитарная). Истинная жировая эмболия возникает при гиперлипопротеинемии I типа, когда из-за дефекта эндотелиальной липопротеиновой липазы хиломикроны не расщепляются легкими и персистируют в плазме.

Тканевая эмболия наблюдается при травме, когда возможен занос обрывков различных тканей организма, особенно богатых водой, в систему циркуляции крови, прежде всего малого круга кровообращения – экзогенная амниотическая (околоплодными

240