patofiziologiya_sist_krovi_2010

Фаза тромбинообразования

Во вторую фазу свертывания крови под действием протромбиназы происходит образование высокоспецифического протеолитического фермента тромбина (IIa), относящегося к сериновым протеазам.

Фаза фибринообразования

В третью фазу свертывания крови под влиянием тромбина происходит отщепление от фибриногена (I) фибринопептидных комплексов А и В с образованием фибрин-мономера (рис. 69), который полимеризуется, превращается в фибрин S (solubile) – растворимый (рис. 70).

Рис. 69. Структура фибриногена

Рис. 70 . Схематическая модель молекулы фибриногена

221

Под влиянием тромбина также происходит превращение неактивного фактора XIII (фибринстабилизирующего) в активный ХIIIа. Под действием фибринстабилизирующего фактора XIII плазмы в присутствии ионов Са++ связи в фибрин-полимере становятся более прочными и образуется фибрин Is (insolubile – нерастворимый) в растворе 5М мочевины, 1% монохлоруксусной кислоты и очень медленно подвергающийся протеолизу в присутствии плазмина, что переводит растворимый фибринполимер в стабильный фибриновый сгусток (рис. 71).

Рис. 71. Схема процесса фибринообразования

Фибрин составляет основную массу красного тромба. В ячейках фибриновой сети находятся тромбоциты, лейкоциты, эритроциты, сыворотка (рис. 72, 73).

Рис. 72. Сканограмма тромба, полученная при помощи электронного микроскопа. Видны нити фибрина, агрегаты тромбоцитов, эритроциты и клетки эндотелия

222

Антикоагулянты подразделяются на 2 группы: первичные антикоагулянты – вещества, синтезируемые постоянно, независимо от свертывания и фибринолиза крови (гепарин, серпины, антитромбин-III, гепариновый кофактор II) и вторичные – вещества, образующиеся из факторов свертывания крови и других белков в результате гемокоагуляции и фибринолиза – ПДФ (продукты деградации фибрина и фибриногена).

Гепарин – сульфатированный мукополисахарид, синтезируется в тучных клетках, в большом количестве содержится в печени и легких (рис. 74). Является антикоагулянтом прямого действия, непосредственно ингибируя факторы свертывания крови (XII, XI, X, IX, VII и II). Также гепарин блокирует биосинтез тромбина; уменьшает агрегацию тромбоцитов, активирует неферментный фибринолиз. Действие гепарина проявляется в комплексе в антитромбином III (кофактором гепарина) как in vivo, так и in vitro. Также он угнетает активность гиалуронидазы, улучшает кровоток.

Рис. 74. Структура молекулы гепарина

Серпины, антитромбин-III, гепариновый кофактор II

являются ингибиторами сериновых протеаз и блокируют активные центры факторов свертывания крови (рис. 75).

Протеин С и его кофактор протеин S – ингибируют ак-

тивные факторы свертывания Va и VIIIа и повышают фибринолитическую активность крови.

Ингибитор тканевого пути (тромбопластина), соединяясь с Xа фактором, тормозит дальнейшие этапы коагуляционного каскада. В том числе и путем ингибирования VIIа фактора.

224

Тромбомодулин является мембранным протеином эндотелиоцитов, который после связи с тромбином лишает последнего прокоагулянтной активности и повышает его способность активировать протеин С. В свою очередь активный протеин С оказывает протеолитическое действие на факторы Va и VIIIa, усиливаемое протеином S.

ПДФ (продукты деградации фибрина и фибриногена) обладают антитромбиновым эффектом, препятствуют полимеризации фибрин-мономеров и угнетают адгезивно-агрегационную активность тромбоцитов.

Рис. 75. Протеолитические белки и их функции

В качестве лекарственных средств используют антикоагулянты прямого и непрямого действия:

Прямые антикоагулянты инактивируют факторы свертывания крови (гепарин, гирудин и др.). В настоящее время широко используются низкомолекулярные гепарины (1-10 кДа):

фраксипарин, дальтепарин, надропарин, эноксопарин и др.

Они обладают более высокой антикоагулянтной активностью по сравнению со стандартным гепарином.

Антидотом гепарина является протамина сульфат. Непрямые антикоагулянты уменьшают образование

К-витамин зависимых факторов свертывания крови (фенилин и производные кумарина – дикумарин, неодикумарин, синкумар).

225

Плазминовая (фибринолитическая) система

Плазминовая система включает: плазминоген (профермент), плазмин (фермент), а также продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФ): X, Y, D, E, которые образуются в процессе расщепления фибриногена и фибрина плазмином (рис. 76).

Плазминоген – неактивный предшественник плазмина, гликопротеин, синтезируемый в печени. Плазминоген циркулирует в крови и в норме, при отсутствии тромбов, но концентрация его повышается при наличии воспалительных процессов в организме. Плазминоген обладает способностью абсорбироваться фибрином и инкорпорироваться в фибриновый тромб. Плазминоген под влиянием специфических активаторов превращается в плазмин, осуществляющий медленное разрушение фибринового тромба.

Рис. 76. Плазминовая (фибринолитическая) система крови

Действие плазминовой системы направлено на устранение (лизирование) тромба. Плазмин лизирует фибрин, разрушает фибриноген, факторы V, VII, IX, X, фактор Виллебранда и тромбоцитарные гликопротеины. Фибринолиз является способом устранения окклюзии кровеносного сосуда, а также имеет большое значение в заживлении ран.

226

Функция плазминовой системы регулируется (рис. 77): 1 – активаторами плазминогена (РА); 2 – ингибиторами активаторов плазминогена; 3 – ингибиторами плазмина.

Рис. 77. Ингибиторы плазмина, его активаторы и проактиваторы

1. Активаторы плазминогена (РА) осуществляют образо-

вание плазмина из плазминогена. К ним относятся:

тканевой активатор плазминогена (tissue-plasminogen activator, t-РА), сосудистый активатор плазминогена (ангиокиназа), активность которых проявляется на поверхности фибрина (селективные);

урокиназа, стрептокиназа – активны как в плазме, так и на поверхности фибрина (неселективные);

плазменные: XIIa, калликреин, XIa – селективные, но менее активны.

227

Тканевой активатор плазминогена – естественный метаболит организма, вырабатываемый эндотелием сосудистой стенки, моноцитами, мегакариоцитами, злокачественными клетками, содержится во многих органах и тканях. Тканевый активатор плазминогена и плазминоген связываются с фибриновыми нитями тромба, и это сразу же приводит к превращению плазминогена в плазмин. Под влиянием плазмина происходит расщепление фибрина. В настоящее время препарат получают, используя рекомбинантные технологии (альтеплаза, ретеплаза, дутеплаза). Широко используется в качестве тромболитического препарата для лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Урокиназа – протеаза, образуемая из ее неактивного предшественника – проурокиназы выделенная из мочи, образуется фибробластами, моноцитами, макрофагами и эпителиальными клетками. Активирует фибрин-связанный плазмин, разрушает внеклеточный матрикс тканей, что создает условия для миграции клеток.

В активации плазминогена могут участвовать нефизиологические факторы – стрептокиназа (стрептаза, кабикиназа) – неферментный белок, продуцируется β-гемолитическим стрептококком; анистрептлаза (АПСАК – анизоилированный плазмино- ген-стрептокиназный комплекс, неактивная форма стрептокиназы), стафилокиназа (секретируется некоторыми штаммами золотистого стафилококка).

Применяются для лечения острого тромбоза легочной артерии, периферических артерий и глубоких вен нижних конечностей в качестве тромболитических средств. При коронарной окклюзии они эффективны в 60-75% случаев.

2. Ингибиторы активаторов плазминогена (РАI): – ней-

трализуют РА путем образования неактивного комплекса. Ингибиторами активаторов плазминогена являются ингиби-

торы активатора плазминогена 1-го, 2-го и 3-го типов (PAI-1, PAI-2, PAI-3),

РАI-1 – синтезируется эндотелием, гепатоцитами, гладкомышечными клетками, и около 80% его количества накап-

228

ливается в тромбоцитах преимущественно (~95%) в неактивном состоянии.

РАI-2 – выделен из плаценты, лейкоцитов, макрофагов, его содержание значительно увеличивается в III триместре беременности.

РАI-3 – обнаружен в моче, получен из фибробластов.

3. Ингибиторы плазмина:

α2-антиплазмин (α2-АР) – самый быстрый и эффективный ингибитор, на долю которого приходится 80-85% антиплазминовой активности, кроме того, связавшись с фибрином, препятствует адсорбции на нем плазминогена;

α2-макроглобулин (α2-MG) – медленно реагирует с плазмином, но имеет большую антиплазминовую емкость, что позволяет ему выполнять свою функцию при исчерпании запаса α2-макроглобулина в организме;

α1- ингибитор протеиназ (α1-антитрипсин) и другие неспецифические ингибиторы плазмина имеют небольшое значение, которое возрастает при дефиците α2-АР и α2-MG.

В качестве антидота при фибринолитической терапии может быть использована ε-аминокапроновая кислота (ε -АКК), обладающая антифибринолитическим действием.

Особенности гемостаза в детском возрасте

Большинство показателей гемостаза детей в возрасте от 1 года до 14 лет существенно не отличаются от соответствующих показателей у взрослых. У детей в возрасте до 1 года величины отдельных показателей (время свертывания крови, содержание тромбоцитов и ряд параметров, характеризующих гемостатические свойства кровяного сгустка) могут незначительно отличаться от таковых у более старших детей, что отражает функциональные особенности периода новорожденности. У доношенного здорового ребенка имеет место низкий уровень контактного фактора XII (Хагемана), факторов Флетчера (прекалликреина) и Фитцжеральда (высокомолекулярного кининогена).

229

Отмечен более низкий уровень К-витаминзависимых факторов (протромбина, проконвертина, Стюарт-Прауэра) у доношенных новорожденных в первый день жизни. Наиболее интенсивно содержание этих факторов повышается в течение 2-6 месяцев, достигая к году содержания старших детей. Уровень К- витаминзависимых антикоагулянтов (протеина S и протеина С) после рождения в 2 раза меньше, чем у детей старшего возраста и взрослых.

Уровень антитромбина III у доношенных новорожденных в два раза ниже, чем в 6-ти месячном возрасте и у взрослых.

Хронометрические показатели коагуляционного гемостаза у недоношенных новорожденных изменяются аналогично таковым у доношенных детей, но гипокоагуляция у них более выражена.

ГЕМОСТАЗИОПАТИИ

Гемостазиопатии – болезни системы гемостаза – патологические состояния вследствие наследственного или приобретенного нарушения одного, двух или сразу всех компонентов системы гемостаза – сосудистой стенки, тромбоцитов и системы свертывания крови.

В зависимости от клинических проявлений нарушения системы гемостаза можно разделить на три большие группы:

1.Тромбофилические гемостазиопатии, клинически проявляющиеся тромбозами и тромбоэмболиями.

2.Геморрагические гемостазиопатии – нарушения гемостаза, проявляющиеся посттравматическими или спонтанными кровотечениями вследствие наследственного, врожденного или приобретенного дефекта сосудистого, тромбоцитарного либо коагуляционного компонентов системы гемостаза.

3.Тромбогеморрагические гемостазиопатии, проявляющиеся сочетанием тромбозов и геморрагий множественного характера.

230