3.2.2. Главный комплекс гистосовместимости

Человеческие лейкоцитарные антигены (human leukocyte antigens - HLA), главный комплекс гистосовместимости человека, являются гликопротеинами, которые экспрессируются на поверхности клеток. Они были открыты Нобелевскими лауреатами (1980) B.Benacerraf (США), J.Dausset (Франция) и G.D.Snell (США). Эти молекулы играют решающую роль во многих иммунных процессах, включая загрузку антигенных пептидов и их презентацию. Молекулы HLA разделяются на класс I (A, B, C, E, F, G) и класс II (DR, DP, DQ) в зависимости от их структуры и функции. Экспрессия HLA I имеет место почти на всех клетках организма (за исключением клеток синцитиотрофобласта, на которых экспрессируются только неполиморфные HLA-E/G и HLA-C); экспрессия HLA II наблюдается почти исключительно на клетках иммунной системы: B-лимфоцитах, макрофагах, эндотелиоцитах, активированных Т-клетках и др.

Молекула HLA I состоит из 3-хдоменной -цепи и ₂-микроглобулина (₂ microglobulin), связь между которыми стабилизируется калнексином (calnexin). Между доменами ₁ и ₂ имеется желобок (a groove), предназначенный для загрузки антигена. После того, как антиген загружается, происходит высвобождение ₂-микроглобулина, возможно, за счёт конформационных изменений. Имеется около 180 гeнов с более чем 500 аллелями (на хромосоме 6), кодирующих синтез молекул HLA I, что обеспечивает видоспецифический и индивидуальный полиморфизм. Локус HLA III включает гены для комплемента (С2, С4, В), TNF и др. Ген ₂-микроглобулина находится на хромосоме 15.

Молекула HLA II состоит из двух димеров,  и . Вариабельные домены, ₁ и ₁, формируют желобок для загрузки антигена. В целом, -цепи HLA-DR, DP, DQ характеризуются меньшей гетерогенностью; известно более 300 аллельных продуктов HLA II (более 20 генов, кодирующих HLA II, находятся на хромосоме 6).

Белки HLA I и II синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме. Для синтеза, протекции, транспорта и загрузки антигенных пептидов служат дополнительные молекулы (accessory molecules), включая шапероны (chaperonеs). TAP-1 и TAP-2 ("transporters associated with antigen processing") являются "воротами" для эпитопов эндогенных антигенов из протеасомы (a proteasome) в эндоплазматический ретикулум для загрузки антигена на HLA I (см. процессинг). Первоначально желобок HLA I "защищается" шаперонами калнексином и кальретикулином (calreticulin), затем включается тапазин (tapasin), который является ключевым регулятором процесса загрузки антигена. Недавно открыты и другие HLA I-регулирующие молекулы (ERp57 и др.). Шаперон - инвариантная цепь (invariant chain - Ii) с областью CLIP ("class II linked invariant-chain peptide") - играет важную роль в защите желобка молекулы HLA II и её транспорте из эндоплазматического ретикулума в лизосомы для загрузки антигена. Молекула HLA-DM является главным регулятором процесса загрузки антигена на HLA II на следующем этапе. Подобную роль, вероятно, играет и HLA-DO.

Не-HLA молекулы CD1 (a, b, c, d и e), которые состоят по аналогии с HLA I из  -цепи и ₂-микроглобулина, также вовлечены в процессы загрузки антигенов, но небелковой природы.

Имеется связь между наследованием некоторых генов HLA и высоким риском развития определённых болезней. Например, более 90 % пациентов с анкилозирующим спондилоартритом, тяжёлой аутоиммунной патологией позвоночника, имеют ген HLA-B27.

Поскольку HLA определяет гистосовместимость, необходимо, чтобы у донора и реципиента при трасплантации органа или ткани было соответствие по HLA. Карта пациента по HLA называется "full house" ("полный дом") и включает данные относительно двух аллелей каждого вида молекул (например, HLA-A, HLA-B, HLA-DR и др.). Сенсибилизация белками HLA в прошлом (при гемотрансфузиях, транплантациях или беременности) может приводить к острому отторжению пересаживаемого трансплантата или тромбоцитопении при переливании крови, поэтому необходимо обязательное тестирование на наличие антител против HLA. Типирование HLA может cлужить дополнительным критерием для диагностики таких болезней как анкилозируюзий спондилоартрит, диабет, целиакия, гемохроматоз, псориаз и нарколепсия, при которых известна высокая степень связи с определёнными гаплотипами HLA. См. также Главу 5.

Является ли полиморфизм HLA следствием давления изменчивости микробов? Какую роль в патологии человека играют гибридные молекулы HLA II

Молекулы HLA имеют следующие функции:

Клетки информируют друг друга о своём аутологичном статусе за счёт экспрессии HLA I.

Полиморфизм поверхностных протеинов обеспечивается за счёт HLA I.

HLA I и II вовлекаются в процессинг антигенов, загружают антигенные пептиды и являются компонентом "своего" в презентируемых комплексах (см. Главу 4).

Гены HLA в качестве "Ir-genes" регулируют силу иммунного ответа (см. Главу 5).