120. Злокачественные лимфомы…..

. Лимфомы - злокачественные новообразования, развивающиеся из лимфоцитов, их предшественников и производ­ных. До сих пор принято обозначать эти опухоли термином «злока­чественные лимфомы», однако следует помнить, что понятия «доб­рокачественные лимфомы» в современных международных гистологических классификациях не существует.

Классификация. В настоящее время общепринятой системой классификации лимфом является второе издание классификации лимфоидных опухолей ВОЗ (2000), согласно которому все лимфомы подразделяются на три группы:

0. лимфомы из В-клеток, их предшественников и производных (плазмоцитов);

1. лимфомы из Т- и ЕК(NК)-клеток, а также их предшествен­ников;

2. болезнь Ходжкина (лимфома Ходжкина).

Первые две группы лимфом традиционно обозначают термином неходжкинские лимфомы (т.е. лимфомы, не относящиеся к болезни Ходжкина).

В онкоморфологии лимфомы гистологически прежде всего раз­деляют на три группы - фолликулярные, фолликулярно-диффузные и диффузные - в зависимости от того, формируют или нет опухоле­вые клетки структуры, напоминающие вторичные лимфоидные фол­ликулы, и насколько выражен фолликулярный или диффузный рост опухоли. В зависимости от величины опухолевых клеток выделяют мелкоклеточные, смешанноклеточные и крупноклеточные лимфомы.

ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ЛИМФОМА

Определение. Фолликулярная лимфома (прежнее название ноду­лярная лuмфома) - В-лимфома, клетки которой формируют структуры, напоминающие нормальные вторичные лимфоидные фолликулы.

Клинико-морфологические особенности. Показатели заболевае­мости фолликулярной лимфомой сильно различаются в разных стра­нах. Так, в США она составляет примерно 30% всех неходжкинских лимфом, в Британии и Германии - около 20%, в Азии и Африке ­около 10%. В России эта опухоль встречается редко. Фолликулярной лимфомой болеют преимущественно взрослые (средний возраст55 лет). В возрасте до 20 лет фолликулярная лимфома практически не встречается, поэтому таким лицам диагноз фолликулярной лим­фомы необходимо ставить крайне осторожно с обязательным прове­дением дополнительных (иммуногистохимических и молекулярно­-биологических) исследований.

Макроскопически пораженные лимфоузлы, реже другие органы обычно увеличены, часто безболезненны. Характерны волнообраз­ные изменения объема вовлеченных тканей (в течение болезни они то увеличиваются в размере, то уменьшаются).

Микроскопическая картина. Ткань фолликулярной лимфомы в основном состоит из двух типов клеток - центроцитоподобных и центробластоподобных. Центроцитоподобные клетки - клетки. напоминающие малые клетки фолликулярного центра (центроциты). Их характерной особенностью является наличие неправильных (иррегулярных) контуров ядра. Такие ядра называются расщеплен­ными (cleaved), и сами центроцитоподобные клетки обозначаются как малые расщепленные клетки фолликулярного центра. Центроблас­топодобные клетки - клетки, напоминающие большие клетки фол­ликулярного центра (центробласты). Их ядра могут иметь правиль­ную форму (большие нерасщеnленные клетки фолликулярного центра) или быть иррегулярными (большие расщепленные клетки фолликуляр­ного центра).

Обычно в ткани пораженного лимфоузла образуются многочис­ленные, тесно расположенные мономорфные (сходные друг с дру­гом) узелки из опухолевых клеток (опухолевые фолликулы), разделен­ные узкими прослойками интерфолликулярной ткани. Иногда опухолевые фолликулы появляются за пределами лимфатического узла, в перинодальной жировой ткани. Однако не всегда фоллику­лярная лимфома имеет такое характерное строение, что создает трудности при дифференциации этой опухоли от реактивной лим­фоидной гиперплазии. Иногда встречаются единичные клетки, напоминающие клетки Рид-Штернберга. В крупноклеточной фолликулярной лимфоме чаще, чем в других подтипах этой лимфомы, встречается диффузный компонент. В большинстве случаев фолликулярной лимфомы выяв­ляются циркулирующие в крови опухолевые клетки. Количество их различное. Общее число лейкоцитов может быть увеличенным или нормальным. В некоторых случаях происходит лейкемизация фол­ликулярной лимфомы.

Классификация. Выделяют три основные варианта фолликуляр­ной лимфомы.

1. Фолликулярная мелкоклеточная лимфома (фолликулярная центроцитарная лимфома) - фолликулярная лимфома, в ткани которой центробластов менее 25% от всех опухолевых клеток (или менее 5 клеток в 20 полях зрения при увеличении микро­скопа х 400).

2. Фолликулярная смешанноклеточная лимфома (фолликулярная центроцитарно-центробластная лимфома) - фолликулярная лим­фома, в ткани которой центробластов 25-50% от всех опухолевыхклеток (или 5-15 клеток в 20 полях зрения при увеличении микро­скопа х 400).

3. Фолликулярная крупноклеточная лимфома (фолликулярная центробластная лимфома) - фолликулярная лимфома, в ткани которой центробластов более 50% от всех опухолевых клеток (или более 15 клеток в 20 полях зрения при увеличении микро­скопа х 400).

Фолликулярная мелкоклеточная лимфома составляет примерно 65% случаев всех фолликулярных лимфом, фолликулярная смешан­ноклеточная - около 25%, фолликулярная крупноклеточная - при­мерно 10%.

Первые два варианта являются опухолями низкой степени зло­качественности. Фолликулярная крупноклеточная лимфома проте­кает несколько более агрессивно и относится к опухолям промежу­точной злокачественности.

ДИФФУЗНЫЕ МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

Классификация. К диффузным мелкоклеточным лимфомам относятся следующие пять вариантов лимфом:

0. мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома;

1. лимфома из клеток мантии;

2. МАLТ-лимфома;

3. моноцитоидная В-клеточная лимфома;

4. лимфоплазмоцитарная лимфома.

Частота этих опухолей, а также близкой к мелкоклеточной лим­фоцитарной лимфоме хронической лимфоцитарной лейкемии достигает 15-20%.

ДИФФУЗНЫЕ СМЕШАННОКЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

Определение. Диффузные смешанноклеточные лимфомы - это неходжкинские лимфомы, представленные как мелкими, так и крупными клетками. При этом мелкие клетки не обязательно являются опухолевыми.

Классификация. Смешанноклеточные лимфомы представляют собой гетерогенную группу новообразований с различным прогно­зом. Для их дифференциации требуются иммуногистохимическое или молекулярно-биологическое исследования. К ним относятся:

0. диффузная смешанноклеточная лимфома из клеток фолли­кулярных центров В-типа;

1. пост-тимусная Т -лимфома смешанноклеточного строения (в том числе лимфоэпителиоидная лимфома, или лимфома Леннерта);

2. полиморфный подтип лимфоплазмоцитарной лимфомы В-типа;

3. крупноклеточная В-лимфома, богатая Т-клетками;

4. МАLТ-лимфома с рассеянными крупными клетками В-кле­точного типа.

ДИФФУЗНЫЕ КРУПНОКЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

К крупноклеточным лимфомам относятся диффузные лимфомы из крупных лимфоидных клеток, размеры ядер которых сопоставимы с размерами ядер обычных гистиоцитов. Как правило, опухоль раз­вивается de novo (первичный тип). Вторично диффузная крупнокле­точная лимфома возникает на фоне неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности/лейкемий В- или Т-клеточного проис­хождения. При микроскопическом исследовании характерна инфиль­трация перинодальных тканей и капсулы лимфоузла, васкулярная инвазия. Опухолевые клетки обычно крупные, с ядрами. превыша­ющими по размеру ядра реактивных гистиоцитов. Ядра клеток округлые, овальные, иррегулярные, удлиненные, расщепленные, неправильно складчатые или дольчатые. Нуклеолы единичные или множественные, хорошо определяются, расположены центрально, эксцентрично или соприкасаются с мембраной. Встречаются много­ядерные опухолевые клетки или клетки причудливой формы, которые могут напоминать клетки Рид-Штернберга. Характерны множественные митозы. Часто развивается некроз, склероз и присутствуют реактивные клетки (лимфоциты, плазмоциты, эозинофилы и гистиоциты).

ЛИМФОМА БЕРКИТТА

Определение. Лимфома Беркитта (лимфома из малых нерасщеп­ленных клеток) - высокозлокачественная опухоль, состоящая из относительно мономорфных клеток с ядрами, напоминающими ядра бластных клеток, и умеренно выраженной базофильной цито­плазмой.

Различают эндемическую (встречающуюся в экваториальных странах) и спорадическую (редкую, повсеместно встречающуюся) формы заболевания. При эндемической (африканской) форме чаще наблюдается поражение костей лицевого черепа, прежде всего челю­стей и стенок орбиты. Вторично в процесс вовлекаются такие орга­ны, как яичники, мягкие ткани лица, слюнные и щитовидная желе­зы, головной мозг. В США и Европе (спорадическая форма) чаще встречается поражение органов брюшной полости, прежде всего тонкой кишки.

При микроскопическом исследовании обнаруживается диффуз­ный рост мелких опухолевых клеток с округлыми ядрами. Характер­ным является наличие мозаично расположенных среди лимфоидных элементов макрофагов, светлая цитоплазма которых с большим количеством апоптозных телец создает картину «звездного неба».

ЛИМФОБЛАСТНАЯ ЛИМФОМА

Определение. Лимфобластная лимфома - опухоль из лимфоид­ных клеток с морфологией незрелых Т-или В-лимфоцитов. Лим­фобластная лимфома встречается в любом возрасте, но наиболее часто у старших детей и молодых лиц (средний возраст больных око­ло 17 лет), у лиц мужского пола примерно вдвое чаще. Лимфобласт­ная лимфома составляет 4% от всех лимфом. У детей эта опухольсоставляет приблизительно треть неходжкинских лимфом.

Примерно у половины пациентов выявляется крупная опухоль в средостении. Лимфобластная В-лимфома склонна к поражению кожи в виде множественных узелков.

При микроскопическом исследовании в ткани лимфоузла обнару­живаются мелкие или среднего размера (диаметром 12-14 мкм) клет­ки. Ядерно-цитоплазматическое отношение высокое. Цитоплазму можно определить только в гистологических препаратах очень высо­кого качества. Ядра округлые или овальные, ядерная мембрана тон­кая, но различимая. В большинстве случаев кариолемма имеет глубо­кие западения, придающие ядру дольчатый вид; такой вариант опухоли носит название варианта с перекрученными (convoluted) яд­рами. Вариант опухоли с не перекрученными (nonconvoluted) ядрами отличается наличием тончайших линейных углублений кариолеммы или отсутствием любых признаков иррегулярности ядер. При этом подтипе ядра клеток мономорфны. При обоих вариантах лимфобла­стной лимфомы нуклеолы очень мелкие и единичные или же совсем не определяются; хроматин нежный. Вид хроматина, вероятно, является наиболее характерным признаком данной опухоли. Коли­чество митозов может быть различным, но, как правило, их много, в среднем 5-15 в поле зрения при большом увеличении.

ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ

Определение. Грибовидный микоз - Т-клеточная лимфома с первичным поражением кожи и слизистых оболочек. При этом образуются пятна, бляшки и узлы красного цвета, нередко с изъязв­лением. Высока склонность заболевания к лейкемизации. Возника­юшая на фоне грибовидного микоза хроническая лимфоцитарная лейкемия обозначается как синдром Сезари.

При микроскопическом исследовании опухолевые клетки малых размеров с церебриформными (неправильной формы) ядрами. Характерным является обнаружение опухолевых инфильтратов вблизи эпителия или в пласте с формированием так называемых «микроабсцессов» Потрие.

ПЛАЗМОКЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ

Плазматические клетки представляют собой терминально диф­ференцированные В-лимфоциты, способные синтезировать и сек­ретировать иммуноглобулины. Наиболее частой плазмоклеточной опухолью является множественная миелома - диссеминированная моноклоновая пролиферация плазматических клеток.

Плазмоцитома - локальная опухолевая пролиферация монокло­новых плазматических клеток. Такой очаг может быть единственным(солuтарная плазмоцuтома) или одним из многих при множествен­ной миеломе (наличие плазмоцитомы является существенным кри­терием множественной миеломы). Солитарная плазмоцитома может быть рассмотрена как локализованная форма плазмоклеточной опу­холи. Она отличается значительно более благоприятным прогнозом, чем множественная миелома; некоторые авторы, однако, считают солитарную костную плазмоцитому ранней формой множественной миеломы, т.к. высок риск развития ее диссеминации. Солитарная плазмоцитома встречается редко.

Выделяют два клинико-морфологических варианта солитар­ной плазмоцитомы, отличающиеся друг от друга по клиническим признакам и прогнозу: костная и экстрамедуллярная. Солитарная ко­стная плазмоцитома - единичное поражение кости с гистологичес­кой картиной плазмоцитарного новообразования, но без увеличения количества плазмоцитов в окружающей узел ткани костного мозга. Экстрамедуллярная плазмоцитома представляет собой единичный очаг плазмоклеточной пролиферации во внекостных тканях; при этом костный мозг и рентгенологическая картина костей остаются без изменений. Если экстрамедуллярная плазмоцитома располагает­ся рядом с костью, то могут быть выявлены вторичные изменения кости в виде эрозии кортикального слоя или повреждения окружаю­щих тканей. В ряде случаев развиваются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Диагноз плазмоцитомы должен основываться на комплексе клинических, биохимических, гематологических и рентгенологических исследований. Только таким образом можно дифференцировать солитарную плазмоцитому от локального прояв­ления множественной миеломы. М-компонент (М-градиент) не все­гда выявляется в сыворотке крови. Парапротеинемия после резекцииили лучевого лечения опухоли может персистировать или исчезать. Солитарная плазмоцитома в 3 раза чаще встречается у мужчин. Соли­тарная костная плазмоцитома обычно вызывает локальную болез­ненность, иногда с развитием неврологических симптомов из-засдавления спинного мозга или нервных корешков. Осевой скелет(тела позвонков, кости таза, лопаточная кость) поражается более часто. Рентгенологически опухоли имеют вид отдельного единично­го или мультилокулярного остеолитического поражения.

Экстрамедуллярная плазмоцитома наиболее часто поражает верхние отделы аэродигестивного тракта (особенно параназальные синусы, носоглотку, полость носа, миндалины, гортань) и проявля­ется признаками назальной обструкции, эпитаксисом, болью, дис­фагией или одышкой. В некоторых случаях поражаются регионар­ные лимфатические узлы, в том числе первично. В целом первичная локализация экстрамедуллярной плазмоцитомы весьма разнообразна, включая селезенку. Первичная плазмоцитома лимфатических узлов ­форма солитарной экстрамедуллярной плазмоцитомы, встречающа­яся исключительно редко. Перед тем как остановиться на диагнозе первичной плазмоцитомы лимфатического узла, необходимо прове­сти тщательное исследование краев резекции и исключить возмож­ность системного поражения. Средний возраст больных 60 лет, пре­обладают мужчины. Лимфоузлы при этом увеличены, симптомы системного поражения отсутствуют. Наиболее часто поражаются шейные узлы, несколько реже подмышечные. Изредка формируется генерализованная лимфаденопатия. Парапротеинемия выявляется почти в половине случаев. Прогноз благоприятный. Изредка плаз­моцитома представляет собой форму EBV (вирус Эпштейна-Барр) ­ассоциированного лимфопролиферативного поражения у больных с иммунодефицитными состояниями. Эти наблюдения объясняют регресс EBV-позитивных плазмоцитом при отмене иммунодепрес­сантов, как это происходит при других посттрансплантационных лимфопролиферативных поражениях.

Основные микроскопические признаки плазмоцитом (солитар­ных и части случаев множественной миеломы) одинаковы: плотно расположенный монотонный инфильтрат из плазматических кле­ток, представленных различными по зрелости формами - от зрелых до анапластических. В отдельных случаях все плазмоциты одинако­во дифференцированы. Степень зрелости плазматических клеток позволяет разделить все плазмоцитомы на три подтипа: плазмоци­тарный, плазмобластный и анапластический. Плазмоцитарный тип плазмоцитомы представлен клетками зрелого вида (плазматические клетки типа Маршалко) с эксцентрически расположенными округ­лыми ядрами, грубозернистым гетерохроматином, формирующим рисунок «циферблата», базофильной цитоплазмой и хорошо замет­ной бледной зоной Гольджи. Плазмобластный тип плазмоцитомы представлен клетками «бластного» вида: с крупными везикулярными ядрами, иррегулярно конденсированным хроматином, заметными центрально расположенными нуклеолами и умеренно выраженным ободком амфифильной или базофильной цитоплазмы, а также небольшой бледной зоной Гольджи. Анапластический тип плазмоци­томы, морфологически во многом напоминающий плазмобластный вариант, представлен незрелыми и бластными плазмоцитами, размеры которых значительно варьируют, а ядерная мембрана может быть неровной. Митотическая активность в плазмоцитарном типе плаз­моцитомы обычно низкая, в плазмобластном и анапластическом ­высокая. Амилоид или аморфные депозиты иммуноглобулинов, иногда в сочетании с реакцией инородных тел, могут выявляться в ткани плазмоцитомы.

В клетках плазмоцитомы обычно выявляются однотипные цито­плазматические иммуноглобулины (обычно IgG или IgA) и отсутст­вуют поверхностные иммуноглобулины. Опухолевые плазмоциты похожи на нормальные плазматические клетки, обычно не экспрессирующие поверхностные В-клеточные антигены.

Плазмоцитомы необходимо отличать от реактивного плазмоцитоза, который часто сочетается с многочисленными гиперпластическими лимфоидными фолликулами и характеризуется наличием различных по степени дифференцировки клеточных форм - от плазмобластов (редко) до зрелых плазмоцитов. Выявление феномена рестрикции легких цепей при окрашивании цитоплазматических иммуноглобу­линов свидетельствует в пользу диагноза плазмоцитомы.

БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА (ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ)

Определение. Болезнь (лимфома) Ходжкина - злокачественная лимфома, опухолевые клетки которой имеют особую морфологию и называются клетками Березовского-Рид-Штернберга и клетками Ходжкина.

Классификация. Используют различные принципы классификации болезни Ходжкина: клинико-гистологический, в зависимости от распространенности поражения. Согласно принятой в настоящее время клинико-гистологической классификации выделяют 5 вариан­тов заболевания:

0. вариант с преобладанием лимфоцитов,

1. вариант с нодулярным склерозом,

2. смешанноклеточный вариант,

3. вариант лимфоидного истощения,

4. нодулярный вариант с преобладанием лимфоцитов (L&H­-вариант).

Первые четыре варианта были приняты в 1966 г. на конференции патологов и клиницистов в США (Rye classification) и основаны на морфологической классификации R.J.Lukes и J.J.Butler (1966), сме­нившей использовавшуюся до этого классификацию H.Jackson и F.Parker (1944). Эти варианты включены в понятие классuческая болезнь Ходжкuна. Пятый вариант, появившийся в RЕAL-классифи­кации лимфоидный опухолей в 1994 г., был включен в классифика­цию ВОЗ (2000).

В зависимости от распространенности поражения, подобно всем злокачественным опухолям, принято выделять четыре стадии болезни Ходжкина. Эта классификация известна как Апп Аrbor Staging Classification (принята на конференции в американском городе Энн Арбор), модифицированная на конференции в Котсуолдсе (Брита­ния) в 1989 г.

Болезнь Ходжкина составляет 20-30% всех лимфом (по данным зарубежных исследователей). В 90% случаев первично поражаются лимфатические узлы. Из всех групп лимфатических узлов наиболее часто (75%) вовлекаются узлы шеи. Помимо лимфатических узлов заболевание может возникать в коже, миндалинах, легких, печени, селезенке, желудке, кишечнике. При макроскопическом исследо­вании отмечается увеличение лимфоузлов, их консистенция опре­деляется наличием или отсутствием фиброза и коагуляционного некроза.

Ткань новообразования при микроскопическом исследовании представлена двумя группами клеток - опухолевыми и реактивными (неопухолевыми). К опухолевым клеткам относят клетки Березов­ского-Рид-Штернберга и клетки Ходжкина. Реактивный компо­нент включает лимфоциты, гистиоциты (макрофаги), эозинофиль­ные и нейтрофильные гранулоциты, плазматические клетки и фибробласты. Клетки Ходжкина являются крупными клетками диаметром 20-50 мкм и более с обильной ацидофильной, амфи­фильной или слегка базофильной цитоплазмой без просветления в зоне Гольджи. В типичных случаях ядро в клетке Ходжкина круп­ное, одиночное, округлое со светлым хроматином. Изредка ядра клеток дольчатые, встречаются дву- и многоядерные формы. Отчет­ливо видны крупные эозинофильные ядрышки, вокруг которых формируется просветление (перuнуклеолярное гало). Типичные клетки Березовского-Рид-Штернберга имеют два ядра, аналогичных по виду ядрам клеток Ходжкина, или одно двудольчатое ядро. При этом в каждом ядре или доле должно присутствовать описанное выше ядрышко. Существует мнение, что без выявления этих клеток диа­гноз лимфогранулематоза неправомочен, однако в некоторых случаях, особенно при нодулярном склерозе, они с трудом обнаруживаются ввиду их небольшогo количества.

Помимо типичных клеток Ходжкина могут встречаться лакунар­ные клетки, клетки с признаками частичной дегенерации (в частно­сти, «мумифицированные»), плеоморфные клетки Ходжкина и др.

Лакунарные клетки имеют большие размеры и значительное про­светление вокруг клетки (это просветление связано с формалин ­ассоциированной ретракцией обильной цитоплазмы и поэтому не выявляется в мазках). Некоторые авторы считают лакунарными клетки Ходжкина с обильной светлой (оптически пустой) цитоплазмой.

Вариант с преобладанием лимфоцитов (Lymphocyte predominance). При этом варианте в ткани новообразования преобладают реактив­ные клеточные элементы, прежде всего лимфоциты. Клетки Ходж­кина немногочисленны, признаки фиброза отсутствуют. Данный вариант относится к опухолям низкой степени злокачественности и встречается у 5% больных лимфомой Ходжкина.

Вариант с нодулярным склерозом. Он составляет 40-70% случаев болезни Ходжкина. При гистологическом исследовании характерным является выраженный фиброз, при котором пучки коллагеновых во­локон разделяют опухолевую ткань на узелки. Опухолевые клетки при этом представлены клетками Ходжкина, изредка встречающи­мися клетками Рид-Штернберга и лакунарными клетками. Из нео­пухолевых элементов чаще обнаруживаются лимфоциты и эозино­фильные гранулоциты. Данный вариант относится к опухолям низкой степени злокачественности.

Смешанноклеточный вариант. На его долю приходится 20-50% случаев заболевания. В опухолевой ткани выявляются многочислен­ные клетки Рид-Штернберга и Ходжкина, среди реактивных эле­ментов наиболее характерны эозинофильные гранулоциты. Этот ва­риант отличается высокой степенью злокачественности.

Вариант лимфоидноrо истощения. Его частота до 5% от всех слу­чаев болезни Ходжкина. В типичных случаях опухолевые клетки преобладают над реактивными элементами. Этот вариант отличается наиболее высокой степенью злокачественности.

Нодулярная болезнь Ходжкина с преобладанием лимфоцитов. Вариант болезни Ходжкина низкой степени злокачественности, при котором происходит образование узелков из малых лимфоцитов, гистиоцитов и характерных крупных клеток с дольчатыми ядрами, напоминающими слипшиеся кукурузные зерна в попкорне. Послед­ние являются опухолевыми элементами и обозначаются как "поп­корн"-клетки, или L&Н-клетки (от первых букв слов "лимфоциты" И "гистиоциты"). Клетки Ходжкина и Березовского-Рид-Штерн­берга при данном варианте отсутствуют. Этот вариант составляет до 5% случаев болезни Ходжкина.