Клінічні ознаки

При народженні зріст нормальний, але після другого року життя одночасно з неврологічними змінами з'являється затримка зросту. Може траплятись затримка кісткового віку, статевого розвитку, мікроцефалія.

Неврологічна симптоматика. Пацієнти не розпізнаються клінічно, доки не з’являється неврологічна симптоматика. Помірна затримка моторного розвитку і гіпотонія стають помітними приблизно з 4-6-місячного віку. Деякі діти мають вивих кульшових суглобів. Також виявляють неспецифічні неврологічні ознаки, включаючи опістотонус (89%), клонус стоп (58%), виражену дистонію (21%). Хоча самопошкодження є присутнє у всіх випадках, винятки можливі. Середній вік прояву для аутоагресії з пошкодженнями є приблизно 2 роки, можлива широта розходжень (4 місяці – 4 роки). Самопошкодження найчастіше проявляються укусами губ, язика, пальців рук. Біль є відчутним, але ушкодженням можна перешкоджати фізичними обмеженнями. Інші порушення поведінки включають удари головою і підборіддям, які приводять до ушкоджень вух і носа, і агресивну поведінку по відношенню до інших людей (кусання, биття, брикання, щипання). Розумова відсталість проявляється інтелектуальним недорозвитком різного ступеню (IQ 40-80), але описані випадки нормального інтелекту.

Самопошкоджуюча поведінка зустрічається не тільки при синдромі Леш-Ніхана, але й при інших станах, які включають неспецифічну розумову відсталість, аутизм, синдром Ретта, синдром Корнелії деЛанге, Туретта синдром, сімейну дизавтономію, нейроакантоз і деякі психічні стани. Але кусання пальців та губ більш характерне для синдрому Леш-Ніхана. Описані особи з станами, подібними за клінічними ознаками до синдрому Леш-Ніхана, але без дефекту ферменту. Протилежно, в удавано здорових пацієнтів з гематурією, епізодами олігурії і азотемії знаходять варіанти гена ГФРТ. Повідомлено про незвичайні варіанти з легкою розумовою відсталістю, спастичною ходою, ознаками пірамідальної недостатності, затримкою зросту, проксимальним розташуванням великого пальця.

Дослідження гена ГФРТ ферменту в фібробластах шкіри, лізаті волосяних стержнів чи клонах лімфоцитів можна використати для ідентифікації гетерозиготних і гемізиготних станів.

Підвищення співвідношення сечова кислота/креатинін в ранковій сечі в 2-5 разів використовують як скринінг-тест для виявлення осіб з недиференційованими неврологічними ознаками. Це співвідношення сечі є важливим для підтвердження Леш-Ніхана синдрому і інших гіперурикемічних станів.

Сироваткові урати підвищені, але не вище 10 % в періоді дитинства.

Синдром Леш-Ніхана є Х–зчепленим захворюванням, в більшій мірі обмеженим чоловічою статтю.

Мутації гена є гетерогенні і можуть впливати на вираження ферменту, каталізуючи активність чи стабільність протеїну. Більшість виявлених мутацій (71 %) є міссенс, нонсенс і фрамшіфт мутації, малі делеції і інсерції. Будь-яка виявлена мутація підтверджена в геномній ДНК ампліфікацією полімеразної ланцюгової реакції і секвенуванням екзона, в якому мутація розміщена.

 

Біосинтез піримідинових нуклеотидів

 

Піримідинові нуклеотиди, як і пуринові, синтезуються із простих сполук, а саме з СО₂, глутаміну, аспартату і рибозо-5-фосфату. Але у цьому випадку спочатку утворюється шестичленне піримідинове кільце (рис. 23), а потім до нього приєднується рибозофосфат.

 

Рис. 23. Піримідинове кільце.