42. Основные фармакодинамические эффекты нпвс — противовоспалительный, аналгезирующий и жаропонижающий.

Ключевой элемент механизма действия НПВС — угнетение синтеза простагландинов, обусловленное торможением активности ЦОГ, основного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты.

• Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипидов при участии фосфолипазы А2, — источник как медиаторов воспаления (провоспалительных Пг и ЛТ), так и ряда БАВ, участвующих в физиологических процессах организма (простациклина, тромбоксана А2, гастропротективных Пг и др.)- Метаболизм ара-хидоновой кислоты происходит двумя путями (рис. 25-1): цикло-оксигеназным (образование Пг, в том числе простациклина и тромбоксана А2 при участии ЦОГ) и липооксигеназным (образование ЛТ при участии липооксигеназы).

• Простагландины считают основными медиаторами воспаления, так как они сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам воспаления (гистамину, брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности; повышают чувствительность сосудистой стенки к медиаторам воспаления (например, гистамину, серотонину), что приводит к локальному расширению сосудов (покраснению кожи) и увеличению сосудистой проницаемости (отёку); повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенных веществ (ИЛ 1 и др.), синтезированных под влиянием микроорганизмов и их токсинов.

В организме обнаружены как минимум два изофермента ЦОГ — ЦОГ 1 и ЦОГ 2.

• ЦОГ 1 экспрессируется в нормальных условиях и ответственна за синтез простаноидов (Пг, простациклина, тромбоксана А2), участвующих в регуляции физиологических функций организма (гастропротекции, агрегации тромбоцитов, состояния почечного кровотока, тонуса матки, сперматогенеза и др.).

• ЦОГ 2 — индуцированная изоформа ЦОГ, участвующая в синтезе провоспалительных Пг. Экспрессию гена ЦОГ 2 стимулируют в мигрирующих и других клетках медиаторы воспаления — цитокины.

Анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ 2, тогда как побочные действия (ульцерогенное, развитие геморрагического синдрома, бронхоспазма и др.) обусловлены ингибированием ЦОГ 1.

43. НПВС-производные салициловой кислоты.Фармакокинетика.Фармакодинамика.

Нежелательные эффекты. Применения в стоматологии.Производные кислоты салициловой — кислота

ацетилсалициловая (аспирин), ацетил салицилат лизина, бен-гей (комбинированный препарат).

Фармакокинетика. Кислота ацетилсалициловая (АСК) всасывается в желудке и верхних отделах тонкой

кишки. Латентный период составляет 30 мин, максимальное содержание в плазме крови наблюдается через 2

ч, длительность действия — 4—6 ч. Как противовоспалительное средство АСК назначают в суточной дозе 3

—4 г (до 6 г). Кинетика АСК зависит от дозы: при применении в дозе 300—400 мг ее уровень в плазме

повышается пропорционально, при увеличении разовой дозы препарата до 1—2 г его концентрация в плазме

крови возрастает непропорционально быстро, что может привести к развитию интоксикации, поэтому

разовая доза не должна превышать 1 г. Используется при ревматизме, инфекционно-аллергическом

миокардите, ревматоидном полиартрите, системной красной волчанке и пр. Производные салициловой

кислоты применяют преимущественно при воспалительных процессах и болевых синдромах умеренной

силы (миозит, миалгия, артралгия, невралгия, зубная, головная боль, дисменоррея). Как антиагрегант АСК

действует на начальную фазу тромбообразования в небольших дозах — 0,08—0,3 г в день или через день. В

таких дозах препарат нарушает синтез тромбоксана А, путем ацетилирования ЦОГ. Ан-тиагрегантное

действие сохраняется на протяжении 4—7 дней, поскольку ингибирующее влияние на ЦОГ тромбоцитов

необратимо. В указанных дозах АСК назначают для предупреждения послеоперационных тромбов, при

наличии тромбофлебитов, тромбоза сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения, а также для

профилактики тромбозмболических осложнений при стенокардии и инфаркте миокарда.Нежелательные

эффекты:ульцерогенное действие,нефротоксическое,гепатотоксическое,анемии

тромбоцитопении,аллергические реакции.

44. НПВС- производные пиразолона и анилина. Фармакокинетика. Фармакодинамика.

Нежелательные єффекты.Применение в стоматологи.

Производные пиразолона-анальгин(метамизол),бутадион(фенилбутазон). Механизм действия

пиразолоновых препаратов заключается главным образом в разобщении окислительного фосфорилирования

и, следовательно, в снижении энергообеспечения воспаления, а также в воздействии на ряд медиаторных

систем воспаления преимущественно в плане угнетения активности протеолитических ферментов, в

меньшей степени — за счет уменьшения проницаемости капилляров и торможения воспалительной

инфильтрации. Кроме того, им свойственны неспецифические жаропонижающие и обезболивающие

эффекты; антикоагулянтное действие (торможение агрегации тромбоцитов и активности тромбина),

усиление выделения мочевой кислоты, легкое анаболическое и спазмолитическое влияние.Препараты этой

группы хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте: 85% введенной дозы — через 8 ч. При приеме

препарата в терапевтической дозе в течение трех суток в крови устанавливается постоянная концентрация

его 30-100 мг/л.Производные пиразолона и их метаболиты связываются с сывороточными белками. Это

может иметь как нежелательные последствия (например, возникновение геморрагических явлений), так и

положительные (усиление противовоспалительной или антибактериальной активности). Из организма

пиразолоновые производные и их метаболиты выводятся в основном почками, при этом конкурентно

замедляя выделение пенициллина, амидопирина и некоторых противотуберкулезных препаратов. Побочные

эффекты: диспепсические явления, желудочные кровотечения, отеки (нарушение реабсорбции в почечных

канальцах ионов натрия и хлора, задержка воды в организме), аллергические реакции, угнетение процессов

кроветворения (анемия, агранулоцитоз, лейкопения), режеосложнения со стороны ЦНС, гепатотоксическое

действие.Производные анилина-парацетамол(ацетаминофен,панадол,тайленол). Фенацетин, парацетамол

применяют как анальгетики; они оказывают жаропонижающее действие, практически не обладают

противовоспалительным действием. Фенацетин в организме превращается в парацетамол, который

переходит в парааминофенол. Последний способствует метгемоглобино-образованию, может вызвать

гемолиз эритроцитов, стать причиной почечной недостаточности (≪фенацетиновый≫ нефрит). При острых

отравлениях препаратами могут быть гипоксия, сосудистый коллапс. Побочный эффект: аллергические

кожные реакции.Препараты входят в состав готовых таблеток ≪Пирафен≫, ≪Новомигрофен≫, ≪Седальгин≫ и

др.

45. НПВС-производные фенилпропионовой,фенилуксусной,антраниловой,индолуксусной кислот и

оксикамов.Механизмы действия.Нежелательные эффекты.Применение в стоматологии

Производные антраниловой кислоты -мефенаминовая кислота (мефенамовая кислота);флуфенамовая

кислота.Производные индолуксусной кислот-.индометацин (метиндол).Производные фенилуксусной

кислоты-.диклофенак натрия (вольтарен).Производные фенилпропионовой кислоты-ибупрофен

(бруфен),кетопрофен. Оксикамы-пироксикам. К производным антраниловой (орто-аминобензойной) кис-

лоты относятся кислота мефенамовая (понстан, паркемед), кислота флуфенамовая (арлеф) и

ряд других препаратов. Все они характеризуются выраженными противовоспалительными,

анальгетическими и жаропонижающими свойствами. Из желудочно-кишечного тракта производные

антраниловой кислоты всасываются хорошо. Связываются с белками плазмы. Из организма выделяются в

основном почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде.Применяют их для угнетения

процесса воспаления при хронически текущих ревматических заболеваниях. Побочные эффекты в

основном проявляются в виде диспепсических явлений, связанных с раздражающим действием веществ и

угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Нередко возникают понос, рвота,

иногда отмечаются боли в области живота, могут быть кожные высыпания.К производным индолуксусной

кислоты относится индометацин (метиндол, индоцид, интебан). Для этого препарата основным является

противовоспалительный эффект; выражено и анальгетическое действие. Индометацин хорошо всасывается

из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови создается через 1—4 ч

после приема препарата внутрь.Основное количество вещества в плазме связано с белками. Снижение

содержания индометацина в плазме крови на 50% происходит примерно за 2 сут. В организме

индометацин подвергается биотрансформации, частично выделяется в неизмененном виде. Выводится

почками, а также с экскрементами.Применяют индометацин в качестве противовоспалительного

средства при ревматоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях. Его используют

также при острой подагре. Частые осложнения возникают со стороны желудочно-кишечного тракта

(тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболочки, понос) и ЦНС

(головные боли, головокружение). Иногда отмечаются психические расстройства в виде

депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушается зрение. Реже побочные эффекты связаны с

угнетением кроветворения (лейкопения, апластическая анемия). В целом индометацин относится к

весьма токсичным препаратам.Индометацин противопоказан при психических заболеваниях,

эпилепсии, паркинсонизме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Не

рекомендуется назначать препарат беременным женщинам и кормящим матерям..К производным

фенилуксусной кислоты относится ортофен (вольтарен, диклофенак-натрий). Он является одним из

наиболее активных противовоспалительных средств. Обладает выраженными

анальгетическими свойствами, а также жаропонижающей активностью.Хорошо всасывается из

желудочно-кишечного тракта. Почти полностью связывается с белками сыворотки крови. Выделяется

из организма с мочой и желчью, главным образом в виде метаболитов. За 96 ч выводится около 90%

введенной дозы. Может вызывать диспепсические нарушения, аллергические реакции.Из производных

фенилпропионовой кислоты в медицинской практике используют препарат ибупрофен (бруфен). Он

обладает выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.

Максимальная концентрация препарата в крови при его приеме натощак накапливается примерно через

45 мин, а приприеме во время или после еды—через 1,5—3 ч. Выделяется ибупрофен почками в

основном в виде метаболитов. Около 20% препарата выводится в неизмененном виде.Применяют

ибупрофен по тем же показаниям, что и индометацин.Переносится препарат довольно хорошо.

Наиболее типичными осложнениями ибупрофена являются тошнота, понос, боли в области живота.__