Гормональные препараты

«гормоны как секрет эндокринных желез» - в 1905 году – Бэйлиз.

Гормоны – это БАВ, вырабатываемые железами внутренней секреции и специальными группами клеток в различных тканях и в малых количествах вызывающие значительный физиологический эффект.

Принципы гормональной регуляции:

Регуляция водно-солевого и углеводного обмена:

• Минералокортикоиды

• Кальцитонин

• Паратгормоно

 зависят от изменения водно-электролитного состава

• Инсулин

• Глюкагон

 от уровня глюкозы в крови

Классификация гормонов по химической структуре:

1. Пептидные – гипоталамус, гипофиз, парафолликулярных клеток щитовидной железы (кальцитонин), паращитовидных желез, поджелудочной железы.

2. Производные аминокислот – фолликулов щитовидной железы (йодсодержащие)

3. Стероидные – кортикостероид и половые гормоны

В качестве ЛС применяют:

1. Препараты естественных гормонов

2. Синтетические аналоги естественных гормонов

3. Антагонисты гормонов (антигормоны) – блокаторы специфических рецепторов гормонов

Виды гормонотерапии:

1. Заместительная – введение физиологических доз гормонов при гипопродукции

2. Стимуляция функции периферических желез

3. Угнетение функции периферических желез

4. Патогенетическая терапия (внегармональная)

Типовые механизмы действия гормонов (на уровне клетки по Боумэну и Рэнди):

1. Мембрано-локальный (косвенный, быстрый) – характерен для пептидов – рецепторы для пептидных гормонов расположены на поверхности мембраны, вторичными посредниками могут – цАМФ, кальций, ДАГ.

2. Цитозольный (прямой, медленный) – характерен для стероидов – внутри клетки.

Лекция №24 Гормональные препараты (продолжение)

Гормоны гипоталамуса:

• Либерины – стимулируют выработку тропных гормонов гипофиза передней доли (рилизинг-гормоны);

• Статины – угнетают выработку этих гормонов;

• Соматостатитн (Стиламин) – в/в нестоек + секретируется органами ЖКТ (тетрадекапептид) – вырабатываются Д-клетки - выполняет функцию паракринной ингибиторной секреции.

Уменьшает выработку соматотропин, пролактин, инсулин, глюкагон, серотонин. Дополнительно снижает содержание соляной кислоты в желудке, кроме того: пепсин, ферменты ПЖ, уменьшение кровотока в чревных артериях (остановка кровотечения из ВРВП – варикозно расширенные вены пищевода).

• Октреотид (Сандостатин) – отличается более длительным действием, более стабильный – п/к, в/в, синтетический октапептид.

Применение: акромегалия п/к, опухоли гастро-энтеропатической системы (симптоматическое лечение), профилактика осложнений после операций на ПЖ, острый панкреатит, остановка кровотечений из ВРВП в/в.

Гормоны поджелудочной железы

Островки Лангерганса:

1. А-клетки: инсулин – гипогликемия.

2. В-клетки: глюкагон – гипергликемия.

Инсулин – полипептид, 2 цепи, 51 АК остаток.

Механизм действия инсулина: взаимодействует с рецепторами клеточных мембарн, связанныех с тирозин-киназой (ТК)  образуется инсулин-рецепторный комплекс в КМ (ИНС)  инсулин взаимодействует с αсубЕД рецепторов, и при этом происходит фосфорилирование βсубЕД  активируется ТК.

Изменяется активность ферментов в клетках, освобождение активаторов тр-та Глю  облегчение проникновения АК (аминокислоты) ТГ (триглицеридов) через КМ  поглощение глюкозы, АК, ТГ клетками ОМ (органов мишени)  изменение их метаболической функции.

Влияние инсулина на обмен веществ:

• Стимулирует транспорт глюкозы через клеточную мембрану (усвоение клетками тканей)

• Стимулирует гексокиназы

• Стимулирует гликогенсинтетазу

• Утилизируется глюкоза в цикле Кребса и пентозном цикле

• Угнетает глюконеогенез, гликогенолиз

• Стимулирует синтез белков и жиров

Происхождение препаратов инсулина:

• Рекомбинантные инсулин (ИНС) человека (метод генной инженерии) – НМ

• Из ПЖ (поджелудочная железа) свиньи (Суинсулин) – С

От степени очистки – МП (монопиговые, монокомпонентные) или МК (МС)

Инсулин вводится только парентерально – шприцы, шприц-ручка с картриджем (пенфилл).

Классификация

1. Короткого действия 30мин (начало действия) – 2-4ч. (через какое время пик действия, обязательно должен приходится на прием пищи) – 6-8ч (общая длительность действия) – п/к, в/м, в/в.

• Актрапид НМ

• Хумулин Регуляр

• Хоморап

• Хумалог (ч\з15- до 4 ч)

• Актрапид МС (свиной)

• Илетин II Регуляр (свиной)

2. Средней длительности (+ протамин, Zn) – 2ч – 6-12ч – 20-24ч – п\к.

• Протафан НМ Хумулин НПХ

• Изофан Инсулин НМ

• Монотрад НМ

• Хумулин Л

• Протафан МС

• Монотрад МС

3. Длительного действия – 4ч – 8-18ч – 28ч – п\к.

• Ультратард НМ

• Беспиковый инсулин длительного действия (24ч) – Инсулин гларгин (Лантус) – снимает риск ночной гипогликемии

Показания к применению:

• СД I типа (ИЗСД – инсулин зависимый сахарный диабет);

• Гипотрофия, анорексия, фурункулез, длительные ИЗ (инфекционные заболевания), плохозаживающие раны;

• В составе поляризующей смеси ( К, Сl, глюкоза, инсулин);

• Иногда, лечение психических больных;

Принципы инсулинотерапии:

• Первично – в стационаре индивидуально! (выбор, доза – гликемия, глкозурия). 1 единица утилизирует 4-5 г сахара, полединицы на кг;

• Подбор дозы при коме и прекоматозном состоянии – только короткого действия!

• Максимальная гипогликемия = прием пищи;

• Диета!

• Комбинация КД (короткого действия) + ДД (базальная и стимулированная секреция);

4. Бифазные препараты (2 в 1, КД + ДД):

• Микстард 30 НМ

Побочные эффекты:

1. Липодимтрофия на месте инъекции, по этому места меняются;

2. Аллергические реакции;

3. Передозировка – гипогликемия;

Синтетические пероральные противодиабетические средства:

Используются при СД II типа (ИнеЗСД).

1. Снижается секрецию инсулина и уменьшается активность β-клеток.

2. Резистентность тканей к инсулину. Снижение количества рецепторов или их чувствительности к инсулину.

Классификация:

1. Производные сульфонилмочевины:

1. Букарбан Хлорпропамид. Используются они редко, в больших дозах, короткодействующие.

2. Глибенкламид (Манинил), Глипизид (Минидиаб), Гликвидон (Глюренорм), Гликлазид (Диабетон) + ААГ

3. Глимепирид (Амарил) – пролонгированность действия.

Механизм действия: стимулируют секреию эндогенного инсулина, при этом снижается К_атфβ –клеток  деполяризация  открытие кальциевых каналов  повышение кальция в клетке  дегрануляция с повышение секреции инсулина.

Побочные эффекты: гипогликемия, лейкопения и агранулоцитоз, нарушение функции печени, ЩЖ, диспепсия, нарушение вкусовых ощущений, аллергия.

2. Бигуаниды – Метморфин (Глиформин), он же Сиофор 500. Стимулируется захват глюкозы периферическими тканями (ПТ) и угнетает глконеогенез (ГНГ) в печени и всасывание глюкозы в кишечнике. Снижается аппетит, активируется липолиз, и угнетается липогенез.

Побочные эффекты: металлический привкус во рту, диспепсия, нарушение всасывания витаминов (В12).

Глибомет = Глибенкламид + метморфин.

3. Ингибиторы α-глюкозидаз:

• Акарбоза (Глюкобай) – внутрь, 2 р\сут.

Уменьшается всасывание углеводов в кишечнике.

Побочные эффекты: метеоризм, диарея.

4. Прандиальные регуляторы гликемии – глимиды:

• Натеглинид (Старликс) – производное АК ФА

• Рпеаглинид (Новонорм) – производное бензойной кислоты

Блокируют КАТФ-зависимые βклетки . Действуют быстро и коротко.

5. Инсулиновые сенситизаторы (тиазолидиндионы):

• Пиоглитазон (Актос)

• Росиглитазон (Авандия)

Используются при непереносимости обычной терапии.

Повышают чувствительность тканей к инсулину. Угнетают ГНГ в печени. Применяют 1 раз в сутки.

6. Инкретины (инкреция – поступление продукта, вырабатываемого эндокринными железами, непосредственно в кровяное русло):

Гормоны, повышающие секрецию инсулина в ответ на прием пищи, и вырабатываются в кишечнике (до 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей).

Значительно снижает у больных СД II и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

• Глкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; ГИП)

• Глюкагон-подобный пептид (GLP-1; ГПП-1)

Эффекты ГПП-1:

• Стимуляция глюкагон-зависимой секреции INS (эффект инкретина) – действие зависит от концентрации глюкозы а ПК, и прекращается при ее снижении менее 3.0 ммоль/л – не может вызвать развитие выраженной гипогликемии

• Уитопротекторный – увеличение массы β-клеток, стимуляция неогенеза.

• Блокируется апоптоз β-клеток

• Митотическое действие на β-клетки – увеличение дифференцировки новых β-клеток из клеток – предшественников эпителия панкреатического протока.

• Угнетает секрецию глюкагона.

• Блокируется опорожнение желудка – чувство насыщения – анорексигенное действие

Инактивация ГПП-1:

• Дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4)

• Короткий период полужизни – 60-90 сек

Агонисты ГПП-1:

• Лираглутид (Виктоза) – аналог человеческого ГПП-1 с периодом полураспада около 13 часов. 1 раз в сутки п\к (+ снижение массы тела, снижение АД)

• Эксенатид

• Ингибитор ДПП-4 – Ситаглиптин (Янувия) – предотвращает гидролиз инкретинов  активируют плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. 1 таб 1 раз в сутки.