МОНОГРАФИЯ Гипертоническая энцефалопатия. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. 1987

альной гипертензии на мозговое кровообращение, по-видимому, по двум причинам: из-за нестабильности вызываемой гипертен­ зии и вследствие того, что при данной форме гипертензии на сосуды мозга оказывает влияние не только повышение АД, но и то состояние ишемии мозга, вследствие которого эта гипертензия воспроизводится. Многие вопросы, связанные с измене­ нием мозгового кровообращения при цереброваскулярной ги­ пертензии, были изучены В. А. Сучковым (1974). Представле­ ния о важности ишемии мозга в патогенезе поддержания гипертензионного состояния широко используют в своей работе многие авторы, в частности И. М. Родионов и сотр.

Последняя большая группа модели артериальной гипертен­ зии была предложена позже всех, когда в 1954 г. N. Alexander

(НСГ). Необходимо отметить, что эта работа не встретила в свое время того отклика, который возник после опубликования в 1963 г. К. Okamoto и К. Aoki сведений о выведении ими ли­ нии крыс с НСГ. Модели артериальной гипертензии, в основе которых лежит НСГ у крыс, используются учеными всего ми­ ра. Японские линии крыс с НСГ—так называемые spontaneous­

среди которых в норме встречаются особи с более высокими, чем обычно, цифрами АД. При селекционировании для даль­ нейшего размножения брали только особей крыс с наиболее вы­ сокими цифрами АД, в результате чего через 40 поколений была получена линия крыс с НСГ (Вистар-Киото SHR). В этой линии у 100% крыс была гипертензия, которая начинала фор­ мироваться с 4-й недели жизни животных. При рождении кры­ сы имели нормальные цифры АД. Дальнейшая селекционная работа позволила получить две исключительно важные подлинии крыс с НСГ — так называемых резистентных к инсуль­ ту и подверженных инсульту (1974). Последняя подлиния крыс характеризовалась особенно быстрым развитием гипертензии с АД, превышающим 200 мм рт. ст., с высоким процентом раз­

Puterman D. I., 1976, и др.].

Одной из наиболее важных характеристик крыс любых ли­ ний с НСГ является их симпатическая гиперреактивность, вы­ являемая по интенсивности импульсации, например по чрев­ ному нерву, по прессорному ответу на введение норадреналина и т. д. Вместе с тем у этих животных имеются определенные изменения функций почек [Liard J. F., 1977], т. е. патогенез развития гипертензии у них достаточно сложен.

Повышение АД у крыс с НГС начинается, как это было уже отмечено, после 4-й недели жизни. Начиная с 5-й недели, по данным Y. Yamory и соавт. (1976), удается выявить разли­ чия в интенсивности прироста АД. Так, у крыс, подверженных инсульту, уже после 10 иед жизни АД превышает 200 мм рт. ст. и через 15—20 пед достигает 220—240 мм рт. ст. У крыс с НСГ, не подверженных инсульту, в эти же сроки АД остается на уровне 160—180 мм рт. ст. и не превышает этих цифр к 20—40-й неделе жизни (предельный срок жизни этих крыс). Авторы отметили, что данная модель позволяет изучать динамику из­ менений сосудов мозга по мере формирования гипертепзии, и частности развитие гипертрофии средней оболочки артерий, час­

крыс с нормальным АД линии Вистар-Киото, из которых были выведены крысы с НСГ, нарушения мозгового кровообращения не возникали никогда. Таким образом, можно заключить, что модель НСГ у крыс позволяет исследовать различные стороны системной и церебральной гемодинамики по мере развития ги­ пертепзии. Она, естественно, используется и другими специа­ листами— кардиологами, нефрологами и т. д.—для решения соответствующих вопросов. Эксперименты па этих крысах по­ зволили решить многие вопросы состояния ауторегуляции МК при дополнительных сдвигах АД как в сторону его повышения, так и снижения, изучить сдвиги верхней и нижней границы ауторегуляции МК у животных с гипертензией.

На крысах с НСГ детально были прослежены морфологиче­ ские изменения сосудов мозга (гипертрофия и последующие деструктивные изменения), состояние проницаемости ГЭБ к разным компонентам плазмы крови. Это было особенно важно, так как патогенез других моделей гипертепзии (почечная, ДОК-солевая, цереброишемическая) обусловлен различными метаболическими сдвигами, которые сами по себе могут вли­ ять тем или иным путем на проницаемость ГЭБ.

Наконец, одной из частных моделей гипертепзии можно считать использование с у ж е н и я г р у д н о й а о р т ы выше отхождения почечных артерий. Этот тип гипертепзии в некото­ рой степени имитирует патологические изменения гемодинами­ ки, сопровождающие разные типы коарктации аорты. Однако следует отметить, что у животных получение гипертепзии таким путем может быть достигнуто только при выраженном сужении аорты, что приводит к уменьшению возврата крови к правому предсердию и в хронических опытах в настоящее время прак­ тически не используется.

132

Мозговой кровоток при хронической артериальной гипертензии. Современные представления о церебральной гемодинамике, как уже отмечалось, стали складываться только после введе­ ния в клиническую практику и экспериментальные исследова­ ния методов количественного измерения объемного МК, л в этом отношении измерение МК при хронической гипертензии, как и при внезапном повышении АД, легло в основу данных о МК. У больных со стойкими цифрами высокого АД, когда ус­ тойчивая гипертензня не сопровождается какими-либо суще­ ственными сдвигами МК, S. S. Kety и соавт. (1948) показали, что МК при этом составляет 50 мл (100 г-мни). Эти данные были подтверждены U. U. Gottstein (1965). S. Yamaoka и соавт. (1972) исследовали МК у 303 больных с гипертензией разного геиеза, из них 146 человек имели указания в анамнезе па на­ рушения мозгового кровообращения. МК больным определяли многократно с интервалом в 1—10 лет. Была выявлена ста­ тически недостоверная тенденция к снижению МК у больных, страдавших гипертопической болезнью без гипертонических кризов.

У крыс с НСГ Y. Yamory и соавт. (19/6) наблюдали достоверное снижение МК, особенно в лобных долях, по мере установления особенно высоких цифр АД—свыше 200 мм рт. ст. у подлипни крыс, подверженных инсульту. В противополож­ ность этому у крыс с НСГ, не подверженных инсульту, при приросте АД, меньшем чем 200 мм рт. ст., снижение МК не на­ блюдалось. Авторы обращают внимание па то, что снижение МК возникало и у крыс с почечной гипертонией, если цифры АД начинали достигать особенно больших значении.

вмозг электродов и метода Н2-клирепса, т. е. не в условиях введения электродов в мозг в остром опыте и записи МК в условиях всегда образующейся при этом гематомы. Эти данные

внашей лаборатории также были подтверждены Л. С. Андре­ евой на крысах подлинии с НСГ, резистивных к инсульту, с ис­ пользованием того же метода регистрации МК.

Влитературе нет каких-либо указаний на то, что по мере развития почечной гипертензии или НСГ у крыс имеются раз­ личия в реакции МКВместе с тем проведенное в нашей лабо­ ратории исследование состояния МК у кроликов по мере раз­ вития у них почечной гипертензии позволило А. Л. Антелава (197(5) показать, что в группе животных, имевших неравномер­ ный прирост АД с его большими скачками, выявлялись и скач­ кообразные изменения МК. типа срыва его ауторегуляции. При отсутствии резких колебаний АД, т. е. более торпидном подъе­ ме АД, А. Н. Антелава не отметил и существенных изменений МК.

133

лиц и у больных с различными видами гипертензии, но без приз­ наков атеросклероза, оказалась одинаковой. В обеих группах лиц наблюдалось одинаковое снижение МК, измеренного с по­ мощью 133Хе, при произвольной гипервентиляции и соответст­ вующее увеличение МК при вдыхании смеси воздуха с 5% и с 10% С02. В последнем случае эффект повышения АД во время гиперкапнии снимали внутривенным введением арфонада в таких дозах, которые не влияют на АД, но предотвращают его подъем, вызванный вдыханием гиперкапнических смесей. На­ против, наличие атеро- и артериосклероза существенно снижа­ ет реактивность сосудов мозга в пробах с СОг <и с Ог, как это выше уже было отмечено.

В е р х н я я г р а н и ц а а у т о р е г у л я ц и и у больных с различными типами гипертензии, как и у животных с почечной гипертензией (у кроликов, кошек и обезьян), и с НСГ у крыс при повышении АД оказывается сдвинутой вправо, т. е. к более высоким цифрам АД. Это объясняется структурными измене­ ниями мелких артерии в виде их гипертрофии, которая позво­ ляет сосудам противостоять более высоким цифрам АД, чем это характерно для нормальных контрольных особей. Однако, по нашим данным [Ганнушкина И. В. и др., 1973], сдвиг верхней границы ауторегуляции вправо, т. е. к более высоким цифрам АД, может быть обнаружен только в начальных ста­ диях развития почечной гипертензии, когда в сосудах может быть отмечена только гипертрофия их стенки. У животных с продолжительной гипертензией, характеризовавшейся не только прогрессивными, но и регрессивными сосудистыми изменениями в виде многочисленных плазморрагий, дистрофических измене­ ний гладкомышечиых клеток, склеротических изменений стенки и т. д., изменения МК могли возникать и при очень небольших приростах АД (50—60 мм рт. ст.), которые у здоровых живот­ ных еще не дают, как правило, СРА МК.

Многочисленные аналогичные клинические наблюдения хо­ рошо известны о более легкой переносимости гипертониками высоких цифр АД, когда такие больные могут иметь рабочее давление около или даже выше 200 мм рт. ст. Известно, что больные с различными типами гипертонической болезни легче переносят повышение АД, чем нормоили даже гипотоники. В опытах на обезьянах с почечной гипертензией длительностью 2—3 мес, когда уже выражена гипертрофия мышечной оболоч­ ки артерий, S. Strandgaard и соавт. (1975) показали не только сдвиг вправо к более высоким цифрам верхней границы ауто­ регуляции МК, но и преимущественное вовлечение в этот про­ цесс МК в сером веществе коры больших полушарий. У крыс с НСГ также наблюдается сдвиг верхней границы ауторегуля­ ции вправо [Johansson В., Nordborg С, 1978J.

Необходимо отметить, что у животных с различными типа­ ми хронической гипертензии многие авторы выявляли не толь­ ко сдвиг верхней границы ауторегуляции вправо, но и более

134

выраженный ответ сосудистой системы на введение одних и тех же доз вазоактивных препаратов. Б наших исследованиях, проведенных Т. В. Галайдой, было установлено, что при введе­ нии одной и той же дозы иорадреналина здоровым кроликам и кроликам с почечной гипертензией, последние давали боль­ ший прирост АД и даже в тех случаях, когда развитие гипер-

при различных способах дозированного снижения АД, оказа­ лась также сдвинутой вправо. Так, J. V. Jones и соавт. (1976) сравнили нижнюю границу ауторегуляции МК у здоровых обезьян и у обезьян с почечной гипертензией небольшой дли­ тельности (8—12 иед.), когда АД поднималось со 120 мм рт. ст. до 200 м.м рт. ст. МК измеряли методом внутрикаротидного введения 133Хе (без учета разницы МК в сером и белом ве­ ществе). АД снижали контролируемым кровопусканием с из­ мерением МК после снижения АД на каждые 20 мм рт. ст. Ав­ торы установили, что у животных-нормотоников МК оставался без изменений при снижении АД приблизительно до 45—59 мм рт. ст., и только дальнейшее снижение АД приводило к пас­ сивному следованию МК за снижающимся АД. У животных с гипертензией снижение МК начиналось значительно раньше, т. е. при более высоких цифрах АД, равных 75—89 мм рт. ст. Тот же эффект был получен W. Fitch и соавт. (1978), которые снижали АД у обезьян с почечной гипертензией на 5—6 ч путем введения животным возрастающих концентраций галотана. Оказалось, что пассивное снижение МК. также начиналось пос-

135

ле того, как АД падало ниже 90 мм рт. ст. Сдвиг нижней гра­ ницы МК вправо был четко показан и в многочисленных рабо­ тах на крысах с НСГ. Все эти данные подтвердили выводы R. Sivertsson (1970) и В. Folkow (1971) о снижении способнос­ ти сосудов животных с гипертензией к максимальной вазодилатации.

Таким образом, из приведенных работ следует, что АД у гипертоников следует снижать весьма тщательно. По-видимому, нельзя стремиться к тому, чтобы под влиянием лекарственной терапии АД снижалось до низких цифр. В процессе адаптации сосудов тела и мозга к гипертензии, при развитии гипертрофии гладких мышц, а также определенных дегенеративных измене­ ний в них происходит действительно ограничение их возмож­ ностей к расширению, которое и должно было бы обеспечивать постоянство МК при снижении АД.

В работе S. Strandgaard такой сдвиг нижней границы ауторегуляции МК вправо четко прослеживался у всех обследован­ ных больных с гипертонией. Для нормотоников нижняя грани­

при дополнительном снижении АД до 35—40 мм рт. ст. У больпых с тяжелой гипертензией эти цифры оказались значительно более высокими (85—150 мм рт. ст. и 50—85 мм рт. ст. соот­ ветственно). По данным автора, длительная гипотензивная те­ рапия может в конце концов привести к восстановлению нор­ мального уровня нижней границы ауторегуляции МК, однако эго бывает совсем не у всех больных. В отдельных случаях, не­

границе ауторегуляции МК. Из-за этого малейшее дополни­ тельное снижение АД приводило к появлению некоторого нев­ рологического дефицита. Коррекция гипотензивной терапии и перевод такого рода больных на более высокие цифры АД снимали неврологическую симптоматику. На основании полу­ ченных данных и ряда экспериментальных работ можно сде­ лать вывод о том, что восстановление уровня нижней границы ауторегуляции МК возможно только при одном условии — когда сосудистые изменения, характерные для гипертензии, бу­ дут подвергаться обратному развитию. Согласно данным ли­ тературы, этого можно ожидать только в случаях недлитель­ ной гипертензии, не сопровождавшейся дополнительным раз­

в том числе и магистральные сосуды головы, сам по себе также повреждает ауторегуляторный ответ на дополнительные измене­ ния AJX у гипертоников.

Таким образом, механизмы ауторегуляции МК могут быть достаточно хорошо сохранными при стабильной хронической

136

артериальной гипертензии. Вместе с тем эти механизмы повре­ ждаются при дополнительных изменениях ЛД, вследствие чего характер СРА МК у гипертоников отличается от такового у нормотоииков. Эти отличия прежде всего касаются сдвига верхней и нижней границ ауторегуляции МК в сторону более высоких цифр АД, что исключительно важно учитывать при терапевтических воздействиях на сосудистую систему больных гилертензией.

Реакции сосудистой системы мозга при хронической гипер­ тензии. В многочисленных работах достаточно подробно описа­ но, что наиболее типичной реакцией стенок артерий различных областей тела, включая и мозг, на ранних стадиях гипертен­ зии (почечной или спонтанной наследственной у животных и

стенок в виде миоэластофиброза. Также известно, что при этом изменяется отношение толщины сосудистой стенки (ее мышеч­ ного слоя) к ее просвету. Это представление настолько обще­ признано, что требовало только некоторых уточнений, касаю­ щихся выраженности данной реакции в разных сосудах. Мы уже неоднократно обращали внимание на то, что самые раз­ личные проявления СРА МК и само изменение МК при резких изменениях АД никогда не носит диффузного равномерного характера во всем мозге. Исследования реакций артерий по­ верхности мозга при этом показали, что наиболее реактивной частью сосудистой системы мозга являются наименьшие по своему диаметру артерии. В связи со сказанным одним из пер­ вых вопросов, требовавших своего решения, было изучение вы­ раженности гипертрофии артерий поверхности мозга в зависи­ мости от их диаметра по мере развития хронической гипертен­ зии. Наиболее четкий результат представили В. Johansson,

Рис. 46. Определение относительной толщины мышечного слоя артерий (коэффициент А) с учетом функционального состояния сосуда (схема).

137

С. Nordborg (1978), показав, что у крыс с НСГ наибольшие из­ менения происходят в артериях наименьшего диаметра. В на­ ших исследованиях Т. В. Галайдой был применен метод опре­ деления толщины мышечного слоя артерий с учетом не только их диаметра, но и того функционального состояния, в котором находился сосуд на гистологическом срезе. Эта важная моди­ фикация, предложенная еще в 1967 г. В. П. Шафрановой и дополненная Т. В. Галайдой, включала в себя определение коэффициента А, отражавшего толщину мышечной оболочки артерии, независимо от степени ее сокращения или расслабле­ ния (рис. 46). С помощью этого метода было установлено, что при внезапном подъеме АД, вызванном в наших опытах внутри­ венным введением порадреналина, наибольшее сокращение претерпевали артерии наименьшего диаметра. На рис. 47 пред­ ставлена зависимость распределения этого коэффициента от диаметра сосудов у здоровых кроликов. В еще большей степени указанная зависимость выявилась у животных с почечной гипертензией (рис. 47). Изучение двух групп животных с гипертензией — со слабо выраженным повышением АД и с выражен-

138

ным повышенным АД — также показали большее сокращение более мелких артерий (по показателям коэффициента А).

Таким образом, можно было сделать вывод о том, что пери­ ферическое сопротивление артериол тем больше выражено, чем меньше их диаметр, что, в основном, было известно и раньше. Дополнением к этому следует считать установление факта не­ равномерного развития гипертрофии артериол, которая хорошо коррелировала с более выраженной реактивностью наиболее мелких артериол. Остался, однако, не решенным вопрос о зна­ чении особенностей «геометрии» разных артериол с одинаковым диаметром для развития в них гипертрофии мышечного слоя. Вместе с тем решение этого вопроса могло бы дать дополни­ тельные доказательства действительного значения фактора «геометрии» или, напротив, позволило бы исключить или умень­ шить его роль в неравномерном распределении перепадов внутрисосудистого давления в ответ на острые изменения АД.

Р е а к ц и и р а з л и ч н ы х о т д е л о в с о с у д и с т о й си­ с т е м ы м о з г а при развитии различных типов хронической ар­ териальной гипертензии изучены неполно. Практически отсут­ ствуют экспериментальные данные о состоянии магистральных артерий головы. На основании известных из патологической ана­ томии данных о гипертрофии всех артерий мозга, в том числе и сосудов артериального круга большого мозга, учитывая, что ма­ гистральные артерии головы, как и сосуды артериального круга большого мозга, являются артериями мышечного типа, можно считать, что и в них повышается тонус. В литературе отсутст­ вуют данные о роли магистральных артерий в увеличении пери­ ферического сосудистого сопротивления мозга при хронической артериальной гипертензии разных типов. Отсутствуют также экспериментальные данные о реакциях внутримозговой сосуди­ сто-капиллярной сети в этих условиях. В настоящее время И. М. Родионов и сотр. и ряд других исследователей изучают плотность сосудистой системы мозга при разных типах артери­ альной гипертензии методом прижизненной инъекции сосудов мозга раствором туши в желатине. Получены результаты об уменьшении плотности сосудистой системы мозга при развитии хронической артериальной гипертензии (почечной, ДОК-солевой, НСГ), которую авторы обозначают как «разрежение» сосуди­ стой сети. Одновременно они указывают и на уменьшение диа­ метров сосудов.

Учитывая, что МК при хронической артериальной гипертен­ зии не меняется или остается без изменений до терминальных стадий развития гипертензии, с появлением особенно высокого АД, указанную реакцию сосудистой системы можно было бы рассматривать как ауторегуляторную реакцию сужения, на­ правленную на поддержание МК на постоянном уровне, несмот­ ря на увеличенное АД, или даже как более выраженную реак­ цию сосудов гипертонических животных на инъекцию туши. Од­ нако И. М. Родионов и соавт. развивают другую концепцию, ис-

139

пользуя для объяснения полученных факторов теорию Бартона. Согласно этой теории, при повышении АД, при котором умень­ шается диаметр сосудов, их радиус может уменьшиться ниже определенной критической величины, когда происходит так на­ зываемая критическая окклюзия сосуда — «его схлонывание». Детальное рассмотрение этой концепции приводится в диссерта­ ционной работе И. А. Соколовой (1981), в ряде публикаций И. М. Родионова и соавт. Сама концепция А. С. Burton, разви­ ваемая с 1951 г. (1954, 1960, 1964 и т. д.), все еще не является общепризнанной.

Более изучена реакция артерий поверхности мозга при раз­ витии разных типов артериальной гипертензии из-за доступно­ сти пиальных сосудов для исследования с помощью техники «окна» в черепе. Для этого в работах использовалась разная техника микроскопического наблюдения: с микрофотографиро­ ванием сосудов, их микрокиносъемкой. В последние годы ис­ пользуется телевизионная техника, позволяющая избегать необ­ ходимого в обычных условиях микрокиносъемки исключительно яркого освещения поверхности мозга. В этих условиях трудно исключить возникновение некоторых фотодинамических эффек­ тов, обусловленных активированием перекисного окисления липидов биомембран с возможным их влиянием на структуры сосу­ дистых стенок. Реакции пиальных артерий при развитии хрони­ ческой артериальной гипертензии любого типа не были просле­ жены у одного и того же животного из-за пока непреодолимых методических трудностей, так как под «окном» в черепе достаточ­ но быстро начинаются процессы разрастания элементов соедини­ тельной ткани оболочек мозга. Имеющиеся данные касаются состояния пиальных артерий в разные периоды развития гипер­ тензии, чаще почечной. Так, согласно данным F. В. Byrom (1969), в ранней стадии развития почечной гипертензии, когда АД уже достигает высоких цифр, по еще нет проявлений гипер­ тонической энцефалопатии, имеется диффузное сужение пиаль­ ных артерий, которое, однако, не бывает резко выраженным. Очень редко в этой стадии наблюдалось локальное более выра­ женное сужение пиальных артерий. В более поздней стадии раз­ вития почечной гипертензии F. В. Byrom отмечал бледность по­ верхности мозга за счет выраженного диффузного сужения пи­ альных артерий. При этом более выраженные изменения диа­ метра сосудов наблюдались в артериях более мелкого диаметра, т. е. прослеживалась та же закономерность, что и при внезап­ ном подъеме АД.

Наряду с суженными артериями F. В. Byrom отметил появ­ ление сегментов артерий с резко расширенным просветом. Такие сегменты могли располагаться как по ходу артерии, так и у ме­ ста ее отхождения от более крупного сосуда. В более крупных артериях диффузное сужение просвета встречалось реже. Чаще оно было более локальным, а в других отделах сосуда встреча­ лись сегменты с сохранным диаметром или он был несколько

140