Этиология

Острый панкреатит — полиэтиологическое заболевание. По статис­тическим данным, причину его развития удается четко верифицировать у 75-80 % больных, тогда как у остальных она остается неустановленой.

Известны 140 причин этого заболевания. Наиболее частые из них при­ведены в таблице 11.1.

Таблица 11.1. Этиологические факторы острого панкреатита

Этиологический фактор	Характеристика
I . Патология билиарного тракта:	1. Холедохолитиаз 2. Папиллит, дивертикул или стеноз большого дуоденального сосочка 3. Врожденные аномалии желчевыводящих путей
II. Токсические состояния :	1. Алкоголь 2. Фосфорорганические вещества 3. Соли тетраборной кислоты
III. Травма:	1. Абдоминальная 2. Послеоперационная в т.ч. после эндобилиарных вмешательств
IV . Заболевания желудочно -кишечного тракта:	1. Пенетрирующая язва двенадцатиперстной кишки 2. Опухоли поджелудочной железы 3. Дуоденальная непроходимость
V. Нарушения метаболизма :	1.Гиперлипидемия 2. Сахарный диабет 3. Гиперкальциемия 4. Гиперпаратиреоз

 

Среди причин развития панкреатита выделяют три тесно взаимосвязанных груп­пы повреждающих факторов: 1) механические (нарушение эвакуации панкреатическо­го секрета по протоковой системе поджелудочной железы); 2) нейро-гуморальные (на­рушение иннервации и метаболических функций поджелудочной железы, печени раз­личной этиологии); 3) токсические (присутствие экзо- и эндогенных токсических ме­таболитов различной природы).

Основным этиологическим фактором в развитии острого панкреатита являются заболевания внепеченочных желчных путей. На их долю приходится 45 % наблюдений. Анатомическая и функциональная общность панкреатобилиарной системы обуслов­ливает частое развитие острого панкреатита при желчнокаменной болезни, холедохолитиазе, стриктуре, спазме или воспалении большого дуоденального соска, при сдавлении желчных протоков опухолью, дискинезии желчных путей различной природы. В этих условиях формируется «билиарный» панкреатит, ведущими факторами пато­генеза которого служат: нарушение оттока панкреатического секрета по внепеченочным желчным путям и протоковой системе поджелудочной железы; возникновение билиарно-панкреатического или дуоденально-панкреатического рефлюкса; развитие внутрипротоковой гипертензии.

Второй по частоте (35 %) предпосылкой развития острого панкреатита является хронический алкоголизм, алкогольный эксцесс, либо прием суррогатов алкоголя. Эти факторы ведут к нарушению дренажной функции панкреатических и желчных прото­ков, поскольку стимулированная алкоголем секреция приводит к увеличению вязкос­ти панкреатического секрета, повышению внутрипротокового давления. С алкоголиз­мом связывают токсическое повреждение поджелудочной железы, извращение синте­за панкреатических ферментов и нарушение метаболической функции печени.

Повреждения поджелудочной железы вследствие тупой травмы живота, хирурги­ческого вмешательства, либо эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии, папиллотомии, эндобилиарного стентирования, протезирования и дилатации стриктур желчных протоков служат важной причиной развития острого панкреатита. Послеоперационный панкреатит, развивающийся после вмешательств на органах гепатопанкреатодуоденальной зоны и смежных с поджелудочной железой областях, в большинстве наблюдений характеризуется наиболее тяжелым течением. Основной патогенетический механизм в этих условиях заключается в прямом повреждении про­токов, либо он опосредован формированием внутрипротоковой гипертензии.

При заболеваниях двенадцатиперстной кишки важное значение в развитии остро­го панкреатита имеют язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (пенетрация язвы в головку поджелудочной железы), дуоденостаз, дуоденальные дивертикулы, дуоде­нит с папиллитом. При этих заболеваниях нарушение эвакуации из двенадцатиперст­ной кишки, повышение внутриполостного давления и дискинезия сфинктерного аппа­рата являются основными пусковыми факторами в развитии дуоденально-панкреатического рефлюкса и внутрипротоковой гипертензии.

С нарушениями нейро-гуморальных и висцеральных взаимоотношений, систем­ного метаболизма связано развитие острого панкреатита при гиперлипидемии, сахар­ном диабете, вирусном гепатите, СПИДе, васкулитахразличной этиологии, заболева­ниях печени, паращитовидных желез, различных видах шока.

Среди широкого спектра химических соединений, являющихся этиологическим фактором острого панкреатита, следует отметить лекарственные препараты, широко используемые в клинической практике - омнопон, фуросемид, индометацин, ранитидин, салицилаты и антибактериальные средства следующих групп: эритромицин, метронидазол, тетрациклин.

Патоморфология панкреатита

В основе патоморфологии острого панкреатита всегда лежит последо­вательная и/или синхронная в различных анатомических зонах смена процессов воспаления, некробиоза, некроза и инфицирования. Чаще всего имеют место комбинированные поражения отдельных частей подже­лудочной железы. Варианты морфогенеза варьируют от микроскопически выявленных очагов стеатонекроза и интерстициального отека поджелу­дочной железы до визуально регистрируемых областей жирового и/или геморрагического панкреонекроза с вовлечением клетчатки забрюшинного (парапанкреальной, паракольной, паранефральной, малого таза) про­странства и органов брюшной полости.

При прогрессирующем остром панкреатите в доинфекционную фазу заболевания воспалительные и некротические изменения обнаруживают в поджелудочной железе, различных отделах забрюшинной клетчатки, брю­шине (ферментативный перитонит), большом и малом сальниках (оментит), сальниковой сумке (оментобурсит), желчном пузыре (ферментатив­ный холецистит). В зависимости от доминирующего спектра ферментов ацинарного секрета развивается преимущественный протеолиз ткани поджелудочной железы («влажный», колликвационный или геморрагический некроз) и/или липолиз («сухой», коагуляционный или жировой некроз) железы и жировой клетчатки забрюшинного пространства, либо одновре­менно оба типа некротического процесса (смешанный панкреонекроз).

Отечный (интерстициальный) панкреатит морфологически и гис­тологически характеризуется умеренным отеком ткани поджелудочной железы, ее уплотнением, отдельными микроучастками жирового некроза. Дольчатость органа сохранена, отсутствуют участки геморрагической имбибиции и значительной экссудации в брюшную полость. Могут выяв­ляться очаги стеатонекроза в парапанкреальной клетчатке.

Жировой панкреонекроз характеризуется увеличением в размерах поджелудочной железы, резким отеком с исчезновением дольчатой ее структуры, наличием участков геморрагии, пятен стеатонекроза в подже­лудочной железе и забрюшинной клетчатке, брыжейках, подкожной клет­чатке, средостении. В брюшной полости имеется серозный прозрачный эк­ссудат. При микроскопии выявляют чередование участков отека, кровоиз­лияний и жировых некрозов, лейкоцитарную инфильтрацию, сосудистые микротромбозы.

Геморрагический панкреонекроз имеет наиболее яркие проявления. В поджелудочной железе и окружающих ее тканях имеются обширные учас­тки кровоизлияний, геморрагической имбибициии, зоны некроза черного и серого цвета. Эти изменения сочетаются с наличием «бляшек» жирового стеатонекроза. В брюшной полости содержится большое количество ге­моррагического выпота, с высокой активностью ферментов и токсических субстанций.

 

В доинфекционную фазу заболевания в зависимости от обширности некротичес­кого процесса в поджелудочной железе, различных отделах забрюшинного простран­ства выделяют распространенную и ограниченную формы панкреонекроза. При рас­пространенном панкреонекрозе имеется некроз более чем одного отдела поджелудоч­ной железы с обязательным вовлечением в патологический процесс парапанкреаль­ной клетчатки и других областей забрюшинного (паракольной, паранефральной, ма­лого таза) пространства. При ограниченном панкреонекрозе в поджелудочной железе выявляют мелкие (до 1 см) и/или крупные (более 1 см.) очаги некроза с развитием некротической деструкции лишь в пределах какого-либо одного отдела поджелудоч­ной железы и соответствующего ему области парапанкреальной клетчатки.

Для некротического панкреатита характерна протяженная по времени и разнооб­разная по вариантам патоморфологии трансформация зон некробиоза и некроза под­желудочной железы и забрюшинной клетчатки. Если не происходит инфицирования, то возможно развитие следующих вариантов постнекротических осложнений. Вокруг зон стерильного некроза, локализованных в поджелудочной железе и/или в каком-либо отделе забрюшинной клетчатки, формируется инфильтрат, в структуру которого вовлечены стенки близлежащих органов (желудка, двенадцатиперстной кишки), брыжейка толстой и тонкой кишки. В зоне поджелудочной железы имеется парапанкреа-тический инфильтрат, а в паракольной и паранефральной зонах и клетчатке малого таза развивается воспалительная инфильтрация тканей вокруг очагов некроза и не­кробиоза, что соответствует развитию асептической некротической флегмоны соот­ветствующих клетчаточных пространств. При протяженном и/или глубоком некрозе паренхимы поджелудочной железы протоковая система органа подвергается деструк­ции, следствием которой является ее «разгерметизация». Панкреатический секрет, об­ладающий мощным протео- и липолитическим потенциалом, имбибирует различные области клетчатки забрюшинного пространства с развитием ее некроза и/или скапли­вается в отдельных анатомических областях с формированием жидкостных образова­ний, ограниченных соседними органами (оментобурсит). Один из таких вариантов па-томорфологии, когда жидкостной компонент (секрет, воспалительный экссудат) очага деструкции доминирует над некротическим его элементом с локализацией в забрюшинном пространстве, получил обобщенное определение «объемного жидкостного об­разования», которое в отличие от псевдокисты не имеет плотных и толстых соедини­тельнотканных стенок. От 30 до 50 % объемных скоплений жидкости забрюшинной локализации в ходе лечения регрессирует. При сообщении этих образований с круп­ным протоком поджелудочной железы, дальнейшем развитии процесса в абактериальных условиях спустя месяц и более формируется «позднее» осложнение панкреонек-роза - псевдокиста. Одним из вариантов патоморфологичской эволюции очагов не­кроза без участия микроорганизмов является отторжение мертвых тканей с образова­нием свободно лежащих в забрюшинном пространстве секвестров различных разме­ров. В дальнейшем мелкие очаги некроза и секвестрации в абактериальной среде рас­плавляются и под воздействием макрофагов лизируются и организуются. В свою оче­редь, крупные и обширные зоны некроза и секвестрации склонны в большей степени к инфицированию, чем к лизису и резорбции, что приводит к формированию различных патоморфологических форм панкреатогенной инфекции.

 

Среди патоморфологических форм панкреатогенной инфекции выделя­ют: 1) инфицированный панкреонекроз; 2) инфицированный панкреонекроз в сочетании с панкреатогенным абсцессом; 3) панкреатогенный абсцесс.

При инфицированном панкреонекрозе, развивающемся у ряда боль­ных уже на первой неделе заболевания, основными его патоморфологическими признаками являются: наличие зон некроза серо-черного цвета, замазкообразной консистенции в поджелудочной железе, парапанкреальной клетчатке, брыжейке поперечно-ободочной кишки; присутствие мутного экссудата, напоминающего «мясные помои» или гнойного содержимого, диффузно (в виде «пчелиных сот») пропитывающего парапанкреальную клетчатку и/или другие отделы забрюшинного пространства; развитие не­кротической флегмоны забрюшинного пространства (клетчатки параколон, паранефрия и малого таза). При этом варианте поражения суммарное количество некротических масс, локализованных в поджелудочной железе и/или забрюшинной клетчатке, доминирует над жидкостным компонентом гнойно-некротического очага, что предполагает в дальнейшем обшир­ную секвестрацию.

В ряде ситуаций, как правило, на второй-третьей неделе заболевания, на фоне зон некроза и секвестрации, локализованных в одном или двух от­делах поджелудочной железы и парапанкреальной клетчатке, формирует­ся абсцесс сальниковой сумки, который содержит детрит и сливкообразный гной. Такая патоморфологическая картина соответствует развитию распространенного инфицированного панкреонекроза в сочетании с панкреатогенным абсцессом. При этой форме панкреатогенной инфек­ции плотный (некроз и/или секвестры) компонент гнойно-некротическо­го очага практически соизмерим с жидкостным (гной, экссудат) его патоморфологическим элементом.

Мелко- или крупноочаговый панкреонекроз, имеющий тенденцию к отграничению, в инфекционную фазу заболевания трансформируется в панкреатогенный абсцесс (абсцесс поджелудочной железы, абсцесс саль­никовой сумки, абсцесс в одном из отделов забрюшинной клетчатки). Для панкреатогенного абсцесса, формирующегося на третьей-четвертой неделе и позже от начала заболевания, ведущим в патоморфологической верифи­кации диагноза является наличие полостного образования, содержащего гной и ограниченного инфильтрированными стенками близлежащих орга­нов с минимальными зонами некроза/секвестрации в поджелудочной же­лезе и парапанкреальной области.

Патогенез

Основу патогенеза острого панкреатита составляют процессы местного и системного воздействия панкреатических ферментов и цитокинов раз­личной природы.

 

Комбинация нескольких пусковых факторов в рамках полиэтиологичности остро­го панкреатита служит основным моментом внутриацинарной активации протеолити-ческих ферментов и аутокаталитического переваривания поджелудочной железы. По современным представлениям, трипсин является первичным активатором каскада тя­желых патобиохимических реакций, а выраженность патологических реакций объяс­няется действием интегральной совокупности всех ферментных систем поджелудоч­ной железы (трипсина, химотрипсина, липазы, фосфолипазы А₂, эластазы, карбоксипептидазы, коллагеназы и т.д.).

Активированные ферменты поджелудочной железы выступают в качестве пер­вичных факторов агрессии, оказывают как местное действие, так и общее, поступая в забрюшинное пространство, брюшную полость, по воротной вене в печень, по лимфа­тическим коллекторам в системный кровоток. Фосфолипаза А₂ разрушает мембраны клеток, липаза гидролизует внутриклеточные триглицериды до жирных кислот, кото­рые, соединяясь с кальцием, образуют элементы структуры жирового (липолитического) некроза в поджелудочной железе, клетчатке забрюшинного пространства и брюши­не. Трипсин и химотрипсин осуществляют протеолиз белков тканей, эластаза разру­шает стенку сосудов и межтканевые соединительнотканные структуры, что приводит к развитию геморрагического (протеолитического) некроза. Формирующиеся очаги некробиоза, некроза с перифокальной демаркационной зоной воспаления в поджелу­дочной железе и забрюшинной клетчатке первично асептичны.

Важным звеном патогенеза острого панкреатита является активация трипсином калликреин-кининовой системы с образованием вторичных факторов агрессии -брадикинина, гистамина, серотонина. Именно активация кининов сопровождается увеличением сосудистой проницаемости, нарушениями микроциркуляции, формиро­ванием отека в зоне поджелудочной железы и забрюшинном пространстве, повышен­ной экссудацией в брюшную полость.

К факторам агрессии третьего порядка, участвующим в патогенезе местной и си­стемной воспалительной реакции, нарушений микроциркуляции и системной гемо­динамики, миокардиальной и дыхательной недостаточности, играет синтез мононук-леарными клетками, макрофагами и нейтрофилами различных медиаторов воспале­ния (цитокинов): интерлейкинов - 1,6,8,10,11; тумор-некротического фактора, факто­ра активации тромбоцитов, непанкреатической формы фосфолипазы А₂, простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов.

К провоспалительным цитокинам относят тумор-некротический фактор, интерлейкины 1р и 6, а к противовоспалительным - интерлейкины 1 и 10. В ранние сроки заболевания концентрация всех медиаторов воспаления резко увеличивается в подже­лудочной железе, печени, легких, селезенке и системной циркуляции, что объясняет механизмы развития локальной, органной и системной воспалительной реакции.

Ферменты, цитокины и метаболиты различной природы, которые образуются в поджелудочной железе, забрюшинном пространстве, брюшной полости и просвете желудочно-кишечного тракта при остром панкреатите, быстро поступают в порталь­ный кровоток и по грудному лимфатическому протоку в системную циркуляцию с развитием панкреатогенной токсинемии. Первыми органами-мишенями на пути их транслокации из забрюшинного пространства к органам экстраабдоминальной лока­лизации служат печень и легкие, сердце, мозг и почки. Итогом мощного цитотоксического действия этих биохимических соединений в ранние сроки от начала заболевания является развитие панкреатогенного шока и полиорганных нарушений, определяю­щих тяжесть состояния больного острым панкреатитом.

В патогенезе системных нарушений еще до развития гнойных осложнений важ­ную роль играет токсинемия бактериальной природы и, прежде всего, липополисаха-рид клеточной стенки грамотрицательных бактерий, продуцируемый в просвете желу­дочно-кишечного тракта эндогенной микрофлорой кишечника. При остром панкреа­тите транслокация эндогенной микрофлоры и эндотоксина грамотрицательных бакте­рий кишечника происходит в однотипных условиях функциональной (реже морфоло­гической) несостоятельности метаболической и барьерной функции желудочно-ки­шечного тракта, ретикулоэндотелиальной системы печени и легких.

Транслокация эндогенной микрофлоры из желудочно-кишечного тракта в ткани поджелудочной железы и забрюшинного пространства является ключевым звеном па­тогенеза деструктивного панкреатита. Она составляет своеобразное «связующее звено» между начальной «ранней» (доинфекционной) и последующей «поздней» (ин­фекционной) фазами острого панкреатита.

 

В соответствии с эволюцией заболевания в патогенезе острого панкреа­тита выделяют две основные фазы заболевания.

Первая фаза в развитии острого панкреатита обусловлена формирова­нием системной воспалительной реакции в течение первых суток от начала заболевания, когда аутолиз, некробиоз и некроз поджелудочной железы, забрюшинной клетчатки носит абактериальный характер. В этих услови­ях в течение первой недели заболевания в зависимости от степени выра­женности патоморфологических нарушений возможно формирование сле­дующих форм острого панкреатита: 1)при элементах некробиоза, воспале­ния и отграничения процесса развивается острый интерстициальный пан­креатит (панкреатит отечной формы); 2)при жировом или геморрагичес­ком некрозе - стерильный панкреонекроз (некротический панкреатит). Тяжесть состояния больного острым панкреатитом обусловлена выражен­ностью панкреатогенной токсинемии, развитием панкреатогенного шока и различной по степени формирования полиорганной недостаточности. Под воздействием своевременных лечебных мероприятий патологический про­цесс успешно может быть купирован на этапе интерстициального панкреа­тита, тогда как в обратной ситуации переходит в панкреонекроз. Комплекс развивающихся в доинфекционную фазу заболевания нарушений у боль­ных со стерильным панкреонекрозом объясняет широкую вариабельность уровня летальности - от 11 до 30 %.

При прогрессировании заболевания и исходом в панкреонекроз зако­номерен переход патологического процесса во вторую фазу острого панк­реатита, которая характеризуется развитием «поздних» постнекротичес­ких гнойных осложнений в зонах некроза различной локализации. В этих условиях происходит реактивация и репродукция аналогичных первой фазе воспалительных медиаторов, триггером которых являются токсины микроорганизмов, колонизирующих зоны некроза. В инфекционную фазу заболевания порочный круг патологических реакций составляет каче­ственно новый этап формирования разнообразных инфицированных форм панкреонекроза и системной воспалительной реакции в виде септического (инфекционно-токсического) шока и септической полиорганной недоста­точности. При различных инфицированных формах панкреонекроза ле­тальность увеличивается в 2-3 раза (от 40 до 60 %) по сравнению со сте­рильными его формами.

Средняя частота инфицирования при панкреонекрозе составляет 40-70 %, что определяется распространенностью патологического процесса, сроками от начала заболевания, характером консервативной терапии и тактикой хирургического лечения. Развитие инфекции при панкреонекрозе необходимо рассмат­ривать как важный этап эволюции патоморфологаческих изменений.

Существует прямая зависимость между степенью распространенности некротического поражения и вероятностью их инфицирования. При огра­ниченном панкреонекрозе и присоединении инфекции развивается абс­цесс, тогда как при обширном некротическом процессе формируется рас­пространенный инфицированный панкреонекроз, который в ряде наблю­дений сочетается с абсцессом (схема 11.1.).

Схема 11.1. Эволюция различных форм панкреонекроза

Инфицированные формы некроза выявляют: у каждого четвертого больного на пер­вой неделе заболевания; практически у половины пациентов, страдающих панкреонекрозом на второй неделе; у каждого третьего больного деструктивным панкреатитом в период третьей и четвертой недель от начала заболевания. В удаленных на операции не­кротических тканях подавляющее число идентифицированных бактерий являются грамотрицательными. Наиболее частыми возбудителями панкреатогенной инфекции яв­ляются: кишечная палочка (26 %), синегнойная палочка (16 %), стафилококки (15 %), клебсиелла (10 %), стрептококки (4 %), энтеробактер (3 %) и анаэробы. Как правило, грибковая инфекция развивается спустя 2 недели и более от начала заболевания, что обусловлено длительностью предшествующей антибактериальной терапии.

Инфицирование изначально стерильных зон панкреонекроза обусловлено конта­минацией условно-патогенной микрофлорой эндогенного (кишечного) и экзогенного (у оперированного больного по дренажам и тампонам) происхождения.

 

Классификация

Основу клинико-морфологической классификации острого панкреа­тита составляют формы заболевания, внутрибрюшные и системные ослож­нения с учетом распространенности некротического поражения поджелу­дочной железы и различных отделов забрюшинной клетчатки, фазового развития воспалительно-некротического процесса от абактериального к инфицированному.

ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ