352 • Функции систем жизнеобеспечения организма

КОК-ГММЭ) несет дифференцировочный маркер СБ 133 и такие клетки обозначаются как СБ 133+ (положительные); из СБ 133+ образуются клетки, предшествующие КОК-ГММЭ, несущие маркер СО 34, и обозна­чаемые как СО 34+. У человека СБ 133+ СКК обнаруживают наибольшую пролиферативную активность из всех распознаваемых с помощью моно-клональных антител СКК — их пролиферативная активность в несколько раз выше, чем у СБ 34+ клеток. КОКгммэ способна совершать до 21 ми­тоза. Бипотентные КОК также обладают значительной способностью к размножению. Например, КОК-ЭМег, будучи стимулированной ростковы­ми факторами, способна совершать до 13 митозов и образовывать затем сотни КОК-Э, из которых формируются тысячи эритроидных клеток. Ко­личество КОК-ГММЭ составляет 2—5 • 10⁵ содержащих ядро клеток кост­ного мозга, количество КОК-ЭМег достигает 40—120*10⁵ клеток в кост­ном мозге, а содержание КОК-Э — 200—600 • 10⁵ КОКЭ способна к 2—4 делениям. Из каждой КОК-Э образуется до 50 эритроцитов. КОК-ГМ спо­собна совершать 5—6 делений, образующиеся из нее КОК-Г и КОК-М — еще 5—6 делений каждая. Это позволяет одной КОК-ГМ формировать ты­сячи зрелых клеток-потомков — гранулоцитов и моноцитов (рис. 7.12).

Дифференциация клеток-предшественниц КОК-ГММЭ до унипотент-ных КОК сопровождается формированием рецепторов к гемопоэтическим цитокинам (гормонам) — интерлейкинам (ИЛ), колониестимулирующим факторам (КСФ), эритропоэтину, тромбоцитопоэтину, к нейромедиато-рам, катехол-аминам, тиреотропному гормону, производным тестостерона, поэтому перечисленные гормоны регулируют пролиферацию и дифферен­циацию клеток крови.

7.5.2. Регуляция пролиферации и дифференциации КОК

Рост различных КОК в культурах удается получить, добавляя стимулирую­щие его факторы. Отсюда факторы, стимулирующие образование грануло-цитарных колоний, получили название «колониестимулирующие факторы гранулоцитарные» — КСФ-Г, макрофагальные — КСФ-М, гранулоцитар-но-макрофагальные — КСФ-ГМ, эозинофильные — КСФэоз (ИЛ-5), мега-кариоцитарные — КСФмег (тромбопоэтин), стимулирующие развитие ко­лоний из КОК-ГММЭ — мульти-КСФ или интерлейкин-3 (ИЛ-3).

ИЛ-3 и КСФ-ГМ стимулируют пролиферацию и дифференциацию не только КОК-ГММЭ, но и бипотентных КОК—КОК-ГМ, КОК-нейтро-фильно-эозинофильных и др. В связи с этим ИЛ-3 и КСФ-ГМ рассматри­ваются как неспецифические факторы, поддерживающие самообновление и пролиферацию КОК-ГММЭ и бипотентных КОК. Все КСФ гликопро-теины относятся к полипептидным гормонам, которые регулируют гемо-поэз. Источниками ИЛ-3 и КСФэоз (ИЛ-5) являются Т-лимфоциты и спленоциты, КСФ-ГМ — Т-лимфоциты, моноциты, эндотелиальные клет­ки и фибробласты, КСФ-Г, КСФ-М-моноциты и фибробласты, а эритро-поэтина — перитубулярные и тубулярные клетки почек, купферовские клетки печени. Эти вещества получили общее название «гемопоэтические цитокины».

Гены, контролирующие синтез ИЛ-3, КСФ-Г и КСФ-М у человека, на­ходятся на дистальной части длинного плеча 5-й хромосомы, КСФ-Г — ло­кализованы у человека на 17-й хромосоме, эритропоэтины — на 7-й хро­мосоме.

Тяжелые нарушения в системе крови могут возникать при повреждении участков генома, ответственных за синтез молекулярных регуляторов гемо-

7. Функции клеток крови. Гемостаз. Регуляция кроветворения. Трансфузиология • 353

п оэза, за синтез их рецепторов на КОК. Так, например, причиной тяжелой наследственной гранулоцитопении (нейтропении детей), приводящей их к ранней гибели из-за легкой поражаемости микробными и вирусными ин­фекциями, является нарушенное воспроизводство КСФ-Г в организме больных. Гранулоцитопоэз и уровень нейтрофилов в крови быстро восста­навливается при введении КСФ-Г этим больным. Точечная мутация над-мембранного района рецепторов эритропоэтина вызывает их резкую акти­визацию даже при малых количествах эритропоэтина в крови, что приво­дит к усиленной пролиферации эритроиднои ткани и развитию эритроци-тоза. Продукцию КСФ усиливают различные стимулы: гипоксия — эритро­поэтина; тромбоцитопения — тромбопоэтина; микробная инфекция — КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М; гельминтная инфекция — КСФэоз (ИЛ-5). Каждый из перечисленных стимулов одновременно вызывает продукцию неспецифических ростковых факторов ИЛ-3 и КСФ-ГМ. При этом ИЛ-3 и КСФ-ГМ стимулируют как пролиферацию КОК-ГММЭ и КОК-бипотент-ных, так и формирование на их мембране рецепторов к КСФ, действие ко­торых направлено на унипотентные КОК. Поэтому высокие концентрации КСФ-Г, КСФ-М и т. д. стимулируют пролиферацию и дальнейшую диф­ференциацию унипотентных клеток-предшественниц гранулоцитарного, моноцитарного и других рядов.

На интенсивность продукции КСФ оказывает регулирующее влияние вегетативная нервная система. Так, введение животным а- и р-адренобло-каторов значительно уменьшает уровень КСФ в крови. Стимуляторами ге-мопоэза являются Т-лимфоциты (Т-хелперы). Действие на организм возбу­ждающих гемопоэз факторов (кровопотеря, высотная гипоксия и др.) вы­зывает миграцию лимфоцитов в костный мозг и активацию ими КОК. КСФ регулируют функции не только КОК, но и зрелых клеток крови. Так, КСФ-ГМ усиливает фагоцитарную активность, метаболизм, миграцию в ткани зрелых нейтрофилов и моноцитов-макрофагов. КСФ-Г стимулирует бактерицидную, фагоцитарную и цитотоксическую активность этих кле­ток. ИЛ-3 также усиливает цитотоксическую активность макрофагов, уве­личивает эозинофильную фагоцитарную активность, а КСФ-М — бактери­цидную и тумороцидную (разрушающую опухолевые клетки) функции мо­ноцитов и макрофагов. Ответ клеточных линий кроветворной ткани на стимул внешней среды реализуется через рецепцию не только гемопоэти­ческих цитокинов, но и медиаторов нервных окончаний, находящихся в костномозговой ткани. Так, в паренхиме костного мозга представлены симпатические и пуринергические нервные окончания. Первые из них секретируют адреналин, норадреналин, дофамин, вторые — нейрокини-ны — субстанцию Р и др. Рецепторы этих соединений представлены на КОК-ГММЭ, КОК-ГМ, КОК-Г, КОК-ЭРМЕГ, КОК-Э. Нейрокинины, связываясь с рецепторами на КОК, могут как усиливать, так и тормозить эффект гемопоэтических цитокинов на кроветворные клетки-предшест­венницы.

Например, связывание субстанции Р с рецепторами клеток-предшест­венниц активирует взаимодействие различных гемопоэтических цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-6, КСФ-ГМ, ФСК и др.) с рецепторами этих цитокинов на указанных клетках-мишенях, вызывая сигнал трансдукции, направленный к геному клетки с последующей активацией пролиферации и дифферен­циации клеток. Напротив, нейрокинин А, секретируемый клетками стро-мы, связываясь с другими рецепторами этих же кроветворных клеток-предшественниц, взаимодействует с трансформирующим ростовым факто­ром р, снижая пролиферативный эффект кроветворных клеток. Это свиде-

12-6095