354 • Функции систем жизнеобеспечения организма

т ельствует, что регуляция гемопоэза осуществляется в интересах целого организма и приспособительные реакции кроветворной ткани обеспечива­ются не только цитокинами, но и передачей к ней нервными волокнами регулирующих сигналов.

В регуляцию гемопоэза «включен» механизм ингибирования гумораль­ной обратной связью клеток-предшественниц продуктами, образуемыми клетками разных линий на последних этапах их созревания. Кислый изо-ферритин, продуцируемый зрелыми нейтрофилами, тормозит их новооб­разование из КОК-Г; образуемый ос-гранулами тромбоцитов «трансформи­рующий рост фактор-р» угнетает развитие КОКмег; простагландины се­рии Е, а- и р-интерфероны, продуцируемые макрофагами, тормозят про­лиферацию КОКмон; вещества ядер, вытолкнутых нормобластами, кейло-ны, образуемые зрелыми эритроцитами, тормозят дифференциацию КОК-Э. К цитокинам, тормозящим гемопоэз, относят опухольнекротизирую-щий фактор (ОНФ). Его рецепторы представлены на мембране различных КОК. Активация рецепторов ОНФ, в частности Газ-рецептора опухольнек-ротизирующего фактора, на КОК вызывает выраженное угнетение гемо­поэза и «запускает» апоптоз-запрограммированную смерть клетки-пред­шественницы. Раз-опосредованный апоптоз стволовых кроветворных кле­ток лежит в основе ряда наследуемых форм недостаточности костного мозга.

7.5.3. Роль стромы гемопоэтических органов в регуляции кроветворения

Строма костного мозга [макрофаги, соединительнотканная оболочка, вы­стилающая костномозговую полость (эндост), костномозговые синусоиды, жировые клетки, соединительная ткань и нервные окончания] создает «ге-мопоэтическое индуцирующее микроокружение», необходимое для пролифе­рации, дифференциации и фиксации СКК в костном мозге, размножения и созревания миелоидных клеток. Оно включает ростковые факторы, а также экстрацеллюлярный матрикс, содержащий фибронектин, ламинин, коллаген и гликозаминогликаны.

Делящиеся КОК взаимодействуют преимущественно с эндостом, яв­ляющимся источником ростовых факторов. Более зрелые клетки распола­гаются ближе к костномозговым синусоидам, что облегчает выход созре­вающих клеток крови через стенку синусоида в кровь.

СКК, КОК-ГММЭ и малодифференцированые бипотенциальные клет­ки постоянно выходят из костного мозга в кровь и транспортируются в другие участки кроветворной ткани. Это обеспечивает постоянный обмен клетками между анатомически разделенными участками кроветворной тка­ни. Однако пролиферировать и дифференцироваться в клетки крови кро­ветворные клетки-предшественницы способны лишь в ткани костного мозга, и необходимые для этого условия создает ГИМ. Так, адгезивный гликопротеин — фибронектин выполняет «якорную», фиксирующую функ­цию в отношении КОК-ГММЭ и эритроидных КОК и одновременно уве­личивает их пролиферацию. Особые же микроворсинки ретикулярных и эндотелиальных клеток стромы фиксируют СКК и КОК-ГМ.

Строма костного мозга продуцирует КСФгм, КСФг, КСФмон, ИЛ-6, а также особый фактор — модулятор, «фактор стволовой клетки», который не вызывает пролиферации КОК, но резко усиливает пролиферативный эффект КСФ на эти клетки. При дефекте его воспроизводства стромой возникает нарушение кроветворения.

7. Функции клеток крови. Гемостаз. Регуляция кроветворения. Трансфузиология • 355

Н ейтральные и кислые гликозаминогликаны увеличивают концентра­цию цитокинов в непосредственной близости от клеток-мишеней, а также проницаемость мембран гемопоэтических клеток для кальция. Цитокины активируют в КОК формирование гемопоэтических вторичных мессендже- ров, получивших название «сигнальные трансдукторы и активаторы транс­крипции» (8ТАТ), «ядерные факторы» (1ЧР-Е1, ЫР-Е2, КР-кЪ/КЕЬ). Вто­ричные мессенджеры обеспечивают быстрое распространение сигнала от возбужденного цитокином рецептора гемопоэтической клетки к ее гено- му, активируют транскрипцию его участков, ответственных за специализа- цию клетки-предшественницы, т. е. дифференциацию ее в направлении определенной клеточной линии — эритроидной, моноцитарной, нейтро-фильной и т. д. Нарушение формирования вторичных мессенджеров в КОК, не позволяющее цитокину реализовать регулирующий эффект на кроветворную клетку-предшественницу, приводит к нарушениям крове­творения. Так, нарушение, вызванное мутацией в участке генома, ответст­венного за синтез одного из транскрипционных факторов — КР-Е1 обры­вает развитие и влечет гибель эритроидных клеток на стадии проэритроб-ластов.

7.5.4. Регуляция выхода форменных элементов крови из костного мозга в кровеносное русло

Сосудистая сеть костного мозга начинается от артерии, проникающей в кроветворную ткань через костный канал. Ответвления артерии формиру­ют элементарную морфофункциональную единицу костного мозга — «сину­соидальное дерево». Стенка синусоидов состоит из эндотелиальных клеток и лежащих на них со стороны гемопоэтической ткани широких мононукле-арных адвентициальных клеток. Гемопоэтическая ткань распространяется между синусоидами. Созревающие эритроидные и гранулоцитарные клет­ки, мегакариоциты и макрофаги прилегают к наружной поверхности сосу­дистых синусов.

Зрелые клетки из костного мозга попадают в кровь через отверстия ме­жду эндотелиальными клетками костно-мозговых синусоидов. Диаметр этих отверстий — 2,3 мкм, т. е. много меньше проходящих через них в кровь клеток. Поэтому мигрирующие клетки должны обладать хорошей деформируемостью, чтобы преодолеть барьер и выйти в кровь. Плохо де­формирующиеся ригидные ядра эритробластов, миелоцитов, промиелоци-тов не позволяют им мигрировать через отверстия в синусоиде. Напротив, хорошо деформирующиеся ядра зрелых гранулоцитов, моноцитов и лим­фоцитов дают им возможность пересекать эндотелий.

Важным условием миграции клеток в кровь является способность рети-кулоцитов и клеток белой крови к движению. Они пересекают узкие от­верстия синусоидов, выпуская в них сначала цитоплазм этические отрост­ки — псевдоподии. В костномозговых синусоидах края эндотелиальных клеток тесно прилегают друг к другу и не позволяют клеткам проходить через отверстия между ними. Однако миграция клеток через них облегча­ется ритмичными расслаблениями синусоидов, которые уменьшают пере­крытие этими клетками пор. Поверхность эндотелиальных клеток частич­но покрыта адвентициальными клетками, которые легко скользят по ней благодаря сократительному аппарату, имеющемуся у адвентициальных кле­ток. Сокращаясь, адвентициальные клетки уменьшают покрываемую ими поверхность костномозговых синусоидов и увеличивают возможность ми­грации клеток через стенку синусоидов в кровоток.

12"