338 • Функции систем жизнеобеспечения организма

п лазматические факторы свертывания крови, энзимы, рецепторы, необхо­димые для активации тромбоцитов, их адгезии (приклеивания к суб-эндо-телию) и агрегации (приклеивания друг к другу).

Периферическая зона. Мембрана тромбоцитов содержит «мембранный фосфолипидный фактор 3» — «фосфолипидную матрицу», формирующую активные коагуляционные комплексы с плазменными факторами сверты­вания крови. Мембрана богата арахидоновой кислотой, из которой фер­мент мембраны — фосфолипаза А₂ образует свободную арахидоновую ки­слоту для синтеза простагландинов. Метаболиты простагландинов форми­руют короткоживущий агент — тромбоксан А₂, вызывающий мощную агре­гацию тромбоцитов. Фосфолипаза А₂ активируется при контакте с адгезив­ным белком субэндотелия — коллагеном, обнажающемся при повреждении эндотелия, и с фактором Виллебранда, адгезирующемуся к субэндотелию после повреждении эндотелия сосудов.

В липидный бислой мембраны тромбоцита «встроены» гликопротеины I (субъединицы 1а, 1Ь, 1с), II (субъединицы Па, ПЪ), III (субъединицы Ша, ШЬ), IV, V, VI, которые обусловливают адгезивные и агрегационные функции тромбоцитов.

Функции гликопротеинов. 1а — рецептор адгезии (прилипание, приклеи­вание) тромбоцитов к коллагену субэндотелия. Комплекс «1Ь — фактор свертывания крови IX» обеспечивает рецепцию фактора Виллебранда, что необходимо для адгезии пластинок на поврежденный субэндотелий. 1с — взаимодействуя с адгезивным белком субэндотелия фибронектином, обес­печивает адгезию пластинки к субэндотелию. Па и ПЬ — необходимы для всех видов агрегации тромбоцитов. Ша с гликопротеином ИЬ образуют Са²⁺-зависимый комплекс, связывающий на тромбоцитах фибриноген, что обеспечивает дальнейшую агрегацию тромбоцитов и ретракцию (сокраще­ние) сгустка. V — гидролизуется тромбином, поддерживает агрегацию тромбоцитов. Недостаток в мембране тромбоцитов различных субъединиц гликопротеинов I—V вызывает повышенную кровоточивость.

Зона золя-геля гиалоплазмы прилегает к нижнему краю периферической зоны тромбоцита и, в свою очередь, отделяет зону внутриклеточных орга-нелл. В указанной зоне вдоль края клетки располагается сократительный аппарат тромбоцита — краевое кольцо микротрубочек, контактирующее с микрофиламентом. При стимуляции тромбоцита кольцо микротрубочек, сокращаясь, смещает гранулы к центру тромбоцита («централизация гра­нул»), сжимает их, вызывая секрецию содержимого гранул через систему открытых канальцев в плазму крови. Сокращение кольца микротрубочек позволяет тромбоциту образовывать псевдоподии (выросты цитоплазмы), что увеличивает его способность к агрегации.

Зона плотных и а-гранул I и II типа. Плотные гранулы содержат АДФ, АТФ, кальций, серотонин, норадреналин и адреналин. Кальций участвует в регуляции адгезии, сокращения, секреции тромбоцитов, активации его фосфолипаз и, следовательно, продукции в мембране тромбоцитов про­стагландинов, необходимых для образования тромбоксана А₂. При адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда плотные гранулы начинают секретировать в больших количествах АДФ, которая усиливает приклеива­ние циркулирующих тромбоцитов к адгезированным, т. е. агрегацию тром­боцитов, поддерживая тем самым и рост тромбоцитарного агрегата. Реак­ция «освобождения гранул» усиливает секрецию серотонина, вызывающего вазоконстрикцию в районе поврежденного участка ткани, что уменьшает кровотечение из нарушенных травмой сосудов.

а-Гранулы I типа содержат и секретируют антигепариновый фактор

7. Функции клеток крови. Гемостаз. Регуляция кроветворения. Трансфузиология • 339

т ромбоцитов 4, тромбоцитарный ростовой фактор, тромбоспондин (глико-протеин О). АДФ, тромбин, адреналин вызывают секрецию антигепарино­вого фактора тромбоцитов 4, что усиливает агрегацию тромбоцитов. Тром­боспондин, взаимодействуя с фибриногеном, образует на поверхности ак­тивированных тромбоцитов комплекс, необходимый для формирования тромбоцитарных агрегатов. Тромбоцитарный ростовой фактор — полипеп­тид, стимулирующий рост гладких мышц сосудов и фибробластов, восста­новление сосудистой стенки и соединительной ткани. Благодаря его свой­ствам тромбоциты поддерживают целостность сосудистой стенки. У боль­ных тромбоцитопенией имеется сниженная устойчивость стенки капилля­ра, поэтому петехии (точечные кровоизлияния в коже) появляются вслед за легкими травмами или изменениями давления крови. Петехии вызыва­ются слущиванием эндотелия капилляров. В нормальных условиях возни­кающий дефект в стенке капилляров устраняется тромбоцитами, секрети-рующими тромбоцитарный ростовой фактор.

а-Гранулы II типа содержат лизосомальные энзимы (кислые гидрола­зы). После адгезии или агрегации большая часть гранул в тромбоците ис­чезает. Данный феномен получил название «реакции освобождения гра­нул». Он имеет место после активации тромбоцитов тромбоксаном А₂, АДФ, адреналином, тромбином, протеолитическими энзимами, бактери­альными эндотоксинами, коллагеном.

7.3.2. Тромбоцитопоэз и его регуляция

Тромбоцитопоэз (образование тромбоцитов в организме) протекает в кост­ном мозге и включает следующие этапы: колониеобразующая клетка мега-кариоцитарная (КОК-мег) -» промегакариобласт -» мегакариобласт -> промегакариоцит -> зрелый мегакариоцит -» тромбоцитогенный мегака-риоцит -» тромбоциты (рис. 7.7). Истинные митозы, т. е. деление клеток, присущи только КОК-мег. Для промегакариобластов и мегакариобластов характерен эндомитоз, т. е. удвоение ДНК в клетке без ее деления. После остановки эндомитоза, в основном после 8-, 16-, 32-, 64-кратного удвое­ния ДНК, мегакариобласт начинает дифференциацию до тромбоцитарного мегакариоцита, образующего тромбоциты

Митоз и дифференциацию КОК-мег активирует гемопоэтический цито-кин — тромбопоэтин (тромбоцитопоэтин) при взаимодействии с интерлей-кином-3. Этот гуморальный фактор стимулирует также эндомитоз мегака-риоцитов, он необходим для нормального созревания цитоплазмы мегака­риоцита и формирования в ней тромбоцитов. Стимулируют образование тромбоцитопоэтина уменьшение мегакариоцитов и их предшественников в костном мозге, а также тромбоцитопения, вызванная усиленным исполь­зованием тромбоцитов при формировании тромба (воспаление, необрати­мая агрегация тромбоцитов). Активированные тромбоциты и селезенка вы­деляют в кровь гуморальный ингибитор пролиферации КОК-мег, а также немитотической стадии развития мегакариоцитов (эндомитоза) и созрева­ния цитоплазмы мегакариоцитов. Это гликопротеин, массой 12—17 кДа.

В костном мозге тромбоцитарные мегакариоциты локализованы на по­верхности синусного эндотелия. Часть их цитоплазматических отростков на 1—2 мкм проникает в просвет синусоида костного мозга через эндоте­лий и фиксирует мегакариоцит на эндотелии, выполняя функцию «якоря». Вторая часть отростков, представленных цитоплазматическими лентами до 120 мкм в длину и числом 6—8, проникает через эндотелий в просвет си­нусоида костного мозга. Эти отростки называются протромбоцитами. В

340 • ФУНКЦИИ СИСТЕМ ЖИЗНЕОБЕСПЕЧЕНИЯ ОРГАНИЗМА СКК—>- КОКгммэ —>- КОКмег —♦►КОКмег-1 —*-КОКмег-2

(митозы) 0,07 0,48 0,74

_{I 1 1}

Промегакариобласт: 2Ы Мегакариобласты: 4Ы —>- 8Ы —*И6Ы—*-32Ы—*-б4Ы—*И28Ы

(эндомитоз)

₁₁₁₁

Промегакариоциты Зрелые мегакариоциты Тромбоцитогенный мегакариоцит

Протромбоциты —► Тромбоциты

Рис. 7.7. Схема дифференцировки клеток мегакариоцитарной серии.

СКК — стволовая кроветворная клетка, КОКгммэ — КОКмегакариоцитарная (КОКмег-1 ме­нее дифференцированная, а КОКмег-2 — более дифференцированная клетка). Цифрами 0.07; 0.48; 0.74 обозначена вероятность вовлечения клетки-предшественницы в мега-кариоцитарную дифференциацию, т. е. по мере снижения пролиферативного потенциала КОКмег возрастает вероятность ее дифференциации в мегакариобласт.

просвете синусоида цитоплазма протромбоцита после локальных сокраще­ний разрывается и он образует до 1000 тромбоцитов, поступающих с кро­вью из просвета синусоидов в русло циркулирующей крови. Однако сами протромбоциты или их фрагменты, содержащие до 100 тромбоцитов, также могут выходить из синусоида костного мозга в кровь. Они достигают мик-роциркуляторного русла легких, где из них освобождаются тромбоциты. Поэтому количество тромбоцитов оказывается более высоким в легочных венах, чем в легочной артерии. Количество тромбоцитов, образовавшихся в легких, может достигать 7—17 % от массы тромбоцитов в крови.

Костный мозг человека содержит около 15 • 10⁶ мегакариоцитов на 1 кг массы тела. Дневная продукция тромбоцитов у человека 66 000 +14 600 в 1 мкл крови. В среднем мегакариоцит высвобождает до 3000 тромбоцитов. Количество тромбоцитов в крови взрослого человека достигает 150— 375 • 10⁹/л; у детей — 150—250 • 10⁹/л. Общая популяция тромбоцитов пред­ставлена циркулирующими в крови (70 %) и находящимися в селезенке (30 %). Накопление тромбоцитов в селезенке возникает из-за их медлен­ного движения через извилистые селезеночные корды, занимающему до 8 мин. Сокращение селезенки (например, вызванное адреналином) освобож­дает депонированные тромбоциты в общий кровоток. Удаление селезенки у человека, устраняющее депонирование тромбоцитов, повышает число тромбоцитов в крови у спленэктомированных индивидуумов. Напротив, увеличение селезенки (спленомегалия) вызывает рост селезеночного депо

7. Функции клеток крови. Гемостаз. Регуляция кроветворения. Трансфузиология • 341

тромбоцитов у больных и, как следствие этого, тяжелую тромбоцитопе-нию. В результате у таких больных имеет место повышенная кровоточи­вость. Тромбоцитопенией называют содержание тромбоцитов в крови взрослого ниже 150 • 10⁹/л. Продолжительность жизни тромбоцитов 6,9— 9,9 дня. Стареющие клетки разрушаются макрофагами в костном мозге и, в меньшей степени, в селезенке и печени.

7.4. Механизмы свертывания крови (гемостаза)

7.4.1. Тромбоцитарный гемостаз

Тромбоцитарная реакция, т. е. реакция тромбоцитов на нарушение целост­ности сосудистой стенки, формируется параллельно реакции самих сосу­дов на повреждение — их сокращение в месте повреждения, вызывающее шунтирование крови выше поврежденного участка сосуда. Данная сосуди­сто-тромбоцитарная реакция на повреждение сосудистой стенки первой останавливает кровотечение из микрососуда и поэтому называется сосуди-сто-тромбоцитарным, или первичным, гемостазом. Формирование и закре­пление тромбов с помощью плазменных факторов свертывания называют вторичным коагуляционным гемостазом. Первая волна агрегации тромбоци­тов начинается с приклеивания тромбоцитов рецепторами гликопротеинов I и II к фактору Виллебранда, фибронектину и коллагену субэндотелия по­врежденных тканей. Вторая волна агрегации тромбоцитов вызвана высво­бождением АДФ из плотных гранул тромбоцитов, образованием тромбок-сана А₂ в их мембране, взаимодействием мембранных гликопротеинов ПЬ и Ша с фибриногеном, а V — с тромбином. Но в основном вторую волну агрегации тромбоцитов обеспечивают тромбоксан А₂ и тромбин. Мощным стимулом для образования тромбоксана А₂ в мембране тромбоцита явля­ются коллаген и фактор Виллебранда, активирующий фосфолипазу А₂. Сильный агрегационный эффект оказывает тромбин, который образуется на мембране тромбоцитов при участии фактора V и гликопротеина V. Ад-гезированные тромбоциты являются основой для агрегации, т. е. приклеи­вания к ним тромбоцитов, приносимых с кровью к участку поврежденного сосуда. В ходе агрегации тромбоцитарный тромб уплотняется и сокращает­ся. Его формирование усиливается с образованием фибрина (фибринового тромба) вследствие активации плазменной системы свертывания крови (рис. 7.8).

7.4.2. Система свертывания крови

Останавливает окончательно кровотечение из поврежденных сосудов обра­зование фибриновых тромбов, закрывающих их просвет. В плазме крови содержатся факторы свертывания в виде неактивных форм ферментов, обозначаемых римскими цифрами: I, И, VIII, IX, X, XI, XII, XIII (табл. 7.2). Повреждение тканей, эндотелия сосуда или клеток крови вызы­вает каскадную реакцию активации этих ферментов, которая приводит к образованию фибриновых нитей, формирующих сеть тромба (рис. 7.9). Начало каскадной реакции связано с контактом неактивных форм факто­ров свертывания с поврежденными тканями, окружающими сосуды, (внешний путь активации свертывания крови), а также при контакте крови с поврежденными тканями сосудистой стенки или с поврежденными сами­ми клетками крови (внутренний путь активации свертывания крови). Внешний путь. Мембраны поврежденных клеток тканей выделяют в