1. Взаимосвязь между физико-химическими свойствами и фармакокинетическими параметрами производных 1,4-бензодиазепина

Рациональный поиск новых эффективных бензодиазепиновых препаратов основан на установлении взаимосвязей между физико-химическими свойствами соединений и фармакологической активностью, на­правлением и интенсивностью биотрансформации, а также фармакокинетическими параметрами. Выяв­ленные корреляции между ними позволяют сделать выводы о скорости всасывания препаратов из ЖКТ, о времени достижения максимальной концентрации в крови, способности к длительной циркуляции в орга­низме, кумуляции и скорости элиминации новых структур по, данным анализа ряда аналогичных соединений.

В связи с этим проводились исследования по определению некоторых физико-химических характеристик (константа скорости растворения, константа скорости диффузии, константа липофильности) производных 1,4-бензодиазепина и сопоставление их с фармакокинетическими параметрами соответствующих соединений. В ходе исследования определены высокие значения коэффициента липофильности для диазепама (3,46), который имеет в N₁-положении молекулы метальный радикал, а также дезалкилкигидазепама, феназе­пама и дезметилдиазепама (3,50, 3,19 и 3,16, соответственно). Эти соединения отличаются друг от друга количеством атомов галогенов (CI^- или Вг-).

Последовательное введение атомов галогенов в замещаемые положения молекулы влияет на изменение липофильности соединения. Так, при введении в замещаемые положения молекулы бензодиазепина двух атомов хлора липофильность возрастает (лоразепам— 2,88) по сравнению с оксазепамом, в структуре которого имеется один атом хлора (log K_w — 2,72). Замена атома хлора на бром приводит к дальнейшему росту липофильности (оксазепам — 2,72 и дезалкил-С₃-оксигидазепам — 2,97; лоразепам — 2,88 и С₃-оксифеназепам — 3,02; дезметилдиазепам — 3,16 и дезалкилгидазепам — 3,50).

Наименьшая липофильность характерна для нитразепама и карбоксиметилгидазепама (2,60 и 2,51 соответственно), в молекулы которых введены полярные группировки. В то же время введение гидроксильной группы в С₃-поположение бензодиазепинового цикла приводит к значительному уменьшению липофильности.

Таким образом, значения log K_w в ряду 1,4-бензодиазепина увеличивались с введением в структуру молекул липофильных группировок. В то же время прямой/обратной зависимости между величинами липофильности и константами скорости растворения или диффузии изучаемых соединений не обнаружено.

Особое положение в ряду изучаемых соединений занимает гидазепам. Это лекарственное вещество (ЛВ) характеризуется средней величиной липофильности (log K_w — 2,99) и в то же время — высокими значениями констант скорости растворения и диффузии (0,123 мин^{- 1} и 0,048 см² х мин ')• По-видимому, гидазепам благодаря введению гидразинокарбонильного радикала в N,-положение бензодиазепинового цикла обладает универсальными на фазе всасывания свойствами (хорошая и быстрая растворимость в кислой среде желудка и в то же время достаточная для проникновения в липидные слои клеточных мембран липофильность), что непосредственно сказывается на скорости всасывания ЛВ из ЖКТ.

Методом линейной регрессии изучена взаимосвязь между некоторыми физико-химическими свойствами исследуемых ЛВ и их метаболитов in vitro и соответст­вующими им фармакокинетическими параметрами in vivo, полученными на экспериментальных животных.

Коэффициент корреляции, полученный при сопоставлении констант скорости диффузии изучаемых соединений in vitro и констант скорости поступления ЛВ (метаболита) в системный кровоток in vivo, позволяет предположить, что молекулы бензодиазепинов преимущественно всасываются из ЖКТ по механизму пассивной диффузии (r = 0,9600). Установленная взаимосвязь имеет и практическое значение, т.к. по величине К_d (константа скорости диффузии) in vitro можно оценить К_а(константа скорости абсорбции) без проведения эксперимента на животных. Важность оценки значения К_а очевидна, если учесть, что анксио-литический эффект бензодиазепинов обусловливается скоростью поступления ЛВ и/или метаболита в сис­темный кровоток.

На основании корреляции между K_sol (константа скорости растворения) и параметром, характеризующим как скорость, так и степень всасывания ЛВ, — площадью под фармакокинетической кривой (AUC), можно судить о том, что скорость растворения бензодиазепинов является одним из факторов, определяющих их биодоступность (г = 0,9039).

Величины кинетических объемов распределения (V_z) бензодиазепиновых соединений увеличиваются с ростом их липофильности (r - 0,7043). На основании установленной зависимости представляется возможным охарактеризовать по величине коэффициентов липофильности (полученных методом ВЭЖХ) способность к распределению в органах и тканях препаратов данного ряда, а также предсказать их способность к кумуляции при хроническом применении и проявле­ние их побочных эффектов.

Следует отметить, что средние времена удерживания в организме (MRT) у животных и периоды полувыведения (Т_1/2е]) изучаемых соединений не коррелировали с соответствующими значениями logK_w (r = 0,5286 и 0,2007, соответственно).

Показано, что замена атома хлора в бензодиазепиновой молекуле на атом брома, а также увеличение количества атомов галогенов в замещаемых положениях влияет на увеличение липофильности соединения.

Выявленные корреляционные зависимости в ряду 1,4-бензодиазепина между константой скорости диффузии, константой скорости растворения in vitro и скоростью всасывания, площадью под фармакокинетической кривой in vivo позволяют прогнозировать фарма­кокинетические характеристики новых соединений этой группы на основании данных, полученных in vitro[7].