Обмен фенилаланина и его нарушения
К редко встречающимся аферментозам синтеза мочевины относится цитруллинемия, при которой снижена активность синтетазы аргининянтарной кислоты (аргининсукцинатсинтетазы)
К наиболее часто встречающимся нарушениям орнитинового цикла относится аргининянтарная ацидурия (аргининсукцинатурия). При данном заболевании отсутствует фермент аргинисукцинатлиаза, ответственный за расщепление аргининянтарной кислоты – промежуточного продукта в цикле мочевинообразования. У больных с мочой выделяется повышенное количество аргининянтарной кислоты. В крови наблюдается повышение концентрации токсичного аммиака (гипераммониемия). При остром течении заболевания развиваются судорожные состояния, расстройства дыхания, что может приводить к летальному исходу.
Больные с недостаточностью аргиназы фермента, завершающего орнитиновый цикл, чаще всего погибают в период новорожденности.
Общим принципом лечения нарушений в цикле синтеза мочевины является ограничение белка в рационе больного ребёнка, дополнительное введение аргинина, бензойной кислоты и аналогов α-кетокислот.
Рисунок 4
Биосинтез мочевины и его нарушения
К нарушениям обмена серосодержащих аминокислот относятся гомоцистинурия и цистиноз, связанные с дефектами ферментов обмена метионина, цистеина, цистина (рисунок 5).
При гомоцистинурии наблюдается дефект фермента цистатионин-β-синтетазы, катализирующего в присутствии витамина В6 соединение промежуточного продукта обмена метионина гомоцистеина с серином на пути синтеза цистеина. Дефект данного фермента может быть обусловлен как снижением его активности, так и способности связывать пиридоксальфосфат. В плазме крови повышается содержание гомоцистина и метионина. Клинически заболевание проявляется поражением глаз, остеопорозом, склонностью к тромбэмболиям и умственной отсталостью.
При цистинозе нарушена функция почек, выражена фотофобия, ретинопатия в результате отложения кристаллов цистина в почках, печени, роговице, лимфатических узлах.
Избыток в моче цистина (цистинурия), а также диаминокислот (лизина, аргинина и орнитина) связывают с наследственным дефектом транспорта этих аминокислот. Молекулярный механизм нарушений пока не выяснен.
Рисунок 5
Обмен метионина и его нарушения
Энзимопатии углеводного обмена
Известно большое количество нарушений обмена углеводов, которые обусловлены врождённой недостаточностью отдельных ферментов или транспортных систем мембран для обмена отдельных углеводов. К ним, в частности, относится врождённая недостаточность лактазы (алактазия, гиполактазия) кишечного эпителия, сопровождающаяся нарушением расщепления дисахарида лактозы – основного углевода в питании новорожденных и грудных детей. Симптомами заболевания являются гипотрофия и диарея, связанная с усилением бродильных процессов под действием кишечной микрофлоры. При недостаточности сахаразы и изомальтазы наблюдается хроническая диарея, гипотрофия, раздражительность при добавлении к пище ребёнка продуктов, богатых сахарозой и крахмалом.
Тяжёлыми клиническими проявлениями, нередко приводящими новорожденных к гибели, характеризуются наследственные непереносимости моносахаридов галактозы и фруктозы.
При галактоземии (непереносимости галактозы) в первые дни после начала кормления новорожденного возникают симптомы нарушения обмена галактозы: диарея, рвота, обезвоживание. Возможны тяжелые последствия: задержка умственного развития и даже летальный исход.
Причиной заболевания является недостаточность фермента гексозо-1-фосфатуридилтрансферазы, катализирующей одну из ключевых стадий обмена галактозы. В результате галактозо-1-фосфат накапливается в печени, мозге, почках. При этом заболевании часто развивается катаракта. Исключение продуктов, содержащих галактозу, ведёт к улучшению состояния ребёнка.
Нарушения обмена фруктозы проявляются в виде фруктозурии и фруктоземии. У больных эссенциальной фруктозурией не происходит превращения фруктозы во фруктозо-1-фосфат в силу недостаточности фермента фруктокиназы (кетогексокиназы). В результате фруктоза накапливается в крови и выводится с мочой. Клинически ферментативный дефект не проявляется.
При наследственной непереносимости фруктозы (фруктоземии) симптомы возникают у ребёнка при введении в его рацион питания соков, богатых фруктозой. Тяжесть клинических проявлений варьирует от глубокой гипотрофии с нарушением функции печени до приступов рвоты и гипогликемии после приёма фруктозы у практически здоровых подростков и взрослых. Биохимической основой заболевания является недостаточность фруктозо-1-фосфатальдолазы, которая катализирует гидролиз фруктозо-1-фосфата до глицеринового альдегида и фосфодигидроксиацетона. Накапливающийся фруктозо-1-фосфат оказывает ингибирующее действие на многие ферменты углеводного обмена, цикла трикарбоновых кислот. Таким образом, галактоземия и фруктоземия могут быть отнесены к числу эндогенных токсикозов, вызванных аномально высокими концентрациями обычных физиологических метаболитов.
Большую группу врождённых нарушений углеводного обмена составляют гликогеновые болезни (гликогенозы), связанные с дефектами некоторых ферментов расщепления и синтеза гликогена (рисунок 6).
Гликогенозы проявляются накоплением в тканях гликогена или продуктов его неполного распада. Наиболее частыми клиническими симптомами гликогенозов являются гипогликемия, гепатомегалия, мышечная слабость, судороги. Больные гликогенозом 1 типа имеют характерное лицо, напоминающее лицо «китайской куклы». В настоящее время известно не менее 12 типов гликогенозов. Названия вида гликогенозов и характеристика ферментативных дефектов в литературе наиболее однозначны в отношении первых шести типов гликогенозов. Сведения о некоторых гликогенозах приведены в
таблице 2.
Для других видов гликогенозов характерно отсутствие таких ферментов обмена гликогена, как протеинкиназа, аденилаткиназа, фосфогексоизомераза, гликогенсинтетаза. Лечебный эффект при многих гликогенозах наблюдается назначением диеты, богатой белком с частыми приёмами пищи.
Рисунок 6