Апоптоз (генетически запрограммированная смерть клетки)

Большинство, если не все клетки животных обладают способностью к саморазрушению в результате активирования внутренних гене­тических программ самоубийства в тех случа­ях, когда данные клетки более не требуются организму или если они серьезно повреждены. Исполнение этой программы смерти часто свя­зано с характерными морфологическими и биохимическими изменениями, и эта форма кле­точной смерти называется апоптозом (термин происходит от греческого слова, описываю­щего растения, теряющие листья).

В ходе апоптоза ядро и цитоплазма конден­сируются и умирающая клетка часто фрагментируется на апоптозные тела, окруженные мембранами, которые затем подвергаются фа­гоцитозу и перевариваются макрофагами или соседними клетками.

Апоптоз следует отличать от обычной не­кротической гибели клеток. Последняя, как правило, вызывается острым повреждением клетки, которое характеризуется быстрым ее набуханием и лизисом. Апоптоз часто сопровождается активацией нуклеаз, расщепля­ющих хромосомную ДНК сначала на большие (50-300 тпн), а потом на все более мелкие фрагменты.

Как сейчас широко признается, апоптоз играет важную роль в формировании организ­ма, регулировании числа клеток в организме, как защитный механизм для удаления ненуж­ных или потенциально опасных клеток, таких как самоактивирующиеся лимфоциты, клетки, инфицированные вирусами, пли опухолевые клетки.

Лучше всего генетический контроль про­цесса апоптоза изучен у нематоды Cşelegans Программированная смерть клеток у этого ви­да проходит четыре этапа. Сначала формируется «решение» о том, будет клетка жить или должна погибнуть, затем происходит гибель клетки, ее поглощение фагоцитами или другой клеткой и деградация поглощенных ос­татков клетки.

Выявлено 14 генов, участвующих в этом процессе у нематоды. Три гена - сеd3, сed-4 и сed-9 (ced— cell death defective) — вовлече­ны в процесс гибели всех клеток. Активность первых двух требуется для того, чтобы произошла гибель клеток, ген сed-9 необходим, чтобы защитить клетки, которые должны вы­жить в ходе развития. Этот ген кодирует белок Всl-2, принадлежащий к семейству белков — регуляторов клеточной смерти. Белки, видимо, взаимозаменяемы: экспрессия гена Всl-2 чело­века ингибирует апоптоз у нематоды. Эти дан­ные свидетельствуют о значительном консерватизме по крайней мере части системы кле­точного самоубийства. Оказалось также, что активность антиапоптозного белка р35, выде­ленного из бакуловируса, защищает от апопто­за клетки насекомых, нематод и нейроны мле­копитающих.

Каким образом регулируется программа апоптоза и каким образом только определенные клетки отбираются для гибели? Апоптоз контролируется многими сигналами. Один из них был найден у дрозофилы. В ре­зультате генетического анализа был обнаружен ген reaper (rpr) (в переводе с англ. — «жнец» или «косец»), который способен аккумули­ровать внешние и внутренние сигналы. Делеции, удаляющие ген rpr, подавляют апоптоз в ответ на любой стимул, известный до сих пор. У эмбрионов дрозофилы мРНК гена rpr специфически выявляется в клетках, которые обречены на гибель. Начало экспрессии гена на 1-2 ч опережает появление первых мор­фологических признаков апоптоза. Этот ген быстро индуцируется в ответ на облучение рентгеновскими лучами. Кроме того, искусственная активация гена rpr приводит к гибели клеток, которые обычно не подвержены апоптозу. Ген rpr кодирует небольшой полипептид из 65 аминокислот, который не имеет су­щественного сходства с другими известными белками.

Пенетрантность и акспрессивность генов. Формирование фенотипа в ходе развития организма в большой мере за­висит от того, насколько полно прояв­ляются его гены и каково их выраже­ние. Способность гена проявляться в фенотипе называют пенетрантностью. Мерилом пенетрантноети служит доля особей, гетерозиготных или гомозиготных по определенному доминантному гену, или особей, гомозиготных по оп­ределенному рецессивному гену, у кото­рых этот ген фенотипически проявился. Например, 100%-ная пенентрантность рецессивного гена а означает, что все особи аа имеют фенотипические особен­ности, отличающие их от особей АА и Аа; если же этой фенотипической осо­бенностью обладает только половина особей аа, другая половина их фенотипически подобна особям АА и Аа, то говорят, что ген а характеризуется 50%-ной пенетрантностью.

Степень выражения влияния гена на фенотип называется экспрессивностью.

И пенетрантность, и экспрессив­ность гена могут зависеть и от условий среды, в которых развивается организм, и от влияния других присутствующих в организме генов. Есть гены, ко­торым присуща полная, т.е. 100%-ная пенетрантность в любых условиях, поз­воляющих организму выжить, и при любом наборе других генов в его геноме. Так, у человека доминантный ген темной окраски радужной оболочки глаз и его рецессивный аллель, обусло­вливающий ее светлую окраску, всегда проявляются у всех лиц в полном со­ответствии с тем, в каком сочетании находятся у них эти аллели. Это же справедливо для пары аллельных генов, определяющих у человека группы крови АВ, А, В и 0. Такой неизменно полной пенетрантностью харак­теризуются многие гены у всех генети­чески изученных организмов, но наряду с этими генами известно и множество неполнопенетрантных. В отношении экспрессивности тоже имеются существенные различия между генами. Есть гены, экспрессивность которых остается постоянной или почти постоянной при разных условиях окружающей среды и в разных генотипах, у других же она варьирует под влиянием этих факторов. Так, из двух только что упомянутых пар генов человека аллели, определяю­щие группы крови, характеризуются весьма константной экспрессивностью.

Генотип и развитие особенностей поведения. Несомненно, что наследственность, играет существенную роль в формировании поведения животных, и человека, но изучение этой роли весьма затрудняется тем, что поведение в очень большой степени зависит от усло­вий среды, в которой развивается и жи­вет организм, причем удельный вес влияния среды в становлении особен­ностей поведения в общем тем больше, чем совершеннее строение нервной системы и чем сложнее и разнообраз­нее формы поведения. Кроме того, про­веденные исследования показывают, что наследственные различия часто определяются многими генами, что создает дополнительные трудности для генетического анализа. Особенно это касается сложных интегративных форм поведения.

Работы по генетике поведения, на­чавшиеся еще в первые годы прошлого столетия и развернувшиеся более широко главным образом за послед­ние 10—15 лет, охватывают обширный круг организмов от относительных при­митивных— инфузорий, коловраток, нематод— и до млекопитающих, включая человека, но большинство исследований в этой области выполнено на немногих хорошо изученных в генетическом отношении и быстро размножающихся лабораторных животных (дрозофила, мышь, крыса), которых к тому же можно содержать в строго контролируемых условиях, и для которых разработаны тесты, позволявшие достаточно точно количественно охарактеризовать различные поведенческие реакции.

Вопросы

1. Какие молекулярно- генетические процессы определяют раннее развитие?

2. В чём сущность плейотропного действия генов?

3. Каковы особенности взаимодействия генов? Что такое генный баланс?

4. Что такое иммуногенетика, и какова её роль в генетике человека?

5. Какова роль В- и Т-лимфоцитов?

6. В чём заключаются причины разнообразия синтезируемых организмом антител?

7. Что такое резус-фактор и как он наследуется?

8. Чем объясняется причина наследования дифференцированного состояния в ряду клеточных поколений?

9. Что такое апоптоз?

10. Что такое пенентрантность и экспрессивность?

ЛЕКЦИЯ 18