Практика доброкачественного производства медицинской продукции для клинических исследований

Введение

Медицинская продукция, предназначенная для исследовательских целей, не подпадает под действие законодательства ЕС, регулирующего производство и продажу.

Однако при принятии Директивы 91/356/ЕЕС, определяющей правила GMP при производстве лекарственных сред, предназначенных для использования людьми, было решено, что страны - члены содружества могут требовать соблюдения принципов GMP при производстве продукции, предназначенной для клинических исследований. Кроме того, в дискуссионном документе ЕС (111/3044/91), опубликованном в январе 1991 г., было признано нелогичным положение, при котором продукция, предназначенная для исследований, не является объектом контроля, относящегося к продукции, полученной в результате исследований. Большая часть комментариев, поступивших от заинтересованных сторон, содержала согласие с этим выводом.

Таким образом, было принято решение о подготовке настоящего приложения к GMP EC для того, чтобы национальные государственные органы и производители продукции, предназначенной для клинических исследований, имели основу для выработки единых стандартов.

Данный документ будет пересматриваться в свете совершенствования законодательства ЕС, регулирующего сферу клинических исследований.

Примечание. Принципы и многие руководящие материалы, относящиеся к Правилам производства лекарственных средств - GMP EC (см. “Правила производства лекарственных средств в ЕС”, том IV) справедливы в отношении производства продукции, предназначенной для клинических исследований.

Данное приложение относится, главным образом, к тем видам деятельности, которые используют исследовательскую продукцию, производящуюся по нестандартным методикам, и характеристики которой не могут быть полностью выявлены на начальных этапах клинической разработки. Приложение также содержит руководство по составлению заказов, доставке и возврату материалов для клинических исследований, относящихся к Замечанию ЕС к Правилам Клинической Практики - GCP.

Определения

Клиническое испытание - Clinical trial

Любое систематическое исследование медицинской продукции, проводимое на людях, пациентах или здоровых добровольцах, с целью обнаружения или подтверждения положительного влияния и/или противопоказаний на исследуемый медицинский продукт и/или исследования его усвоения, распределения, метаболизма и выделения, с точки зрения эффективности и безопасности продукции.

Исследуемый продукт - Infestigational product

Фармацевтическая форма активного ингредиента или плацебо, проходящего исследование или используемого в качестве образца в клиническом исследовании (включая продукцию, имеющую лицензию на продажу, когда она используется или смешивается иначе, чем указано в лицензии).

Исследователь - Investigator

Лицо, ответственное за практическое проведение исследования, а также за здоровье и физическое состояние лиц, на которых производится данное исследование.

Заказ - Order

Указание на приготовление, упаковку и/или доставку определенного количества единиц продукции, предназаначенной для клинических испытаний.

Комплект спецификаций на продукцию - Product specification file

Комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для составления подробных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию серии, и доставке.

Отгрузка/распределение - Schipping / dispatch

Операция по подготовке, упаковке для доставки и пересылке заказанной медицинской продукции, предназначенной для клинических испытаний.

Спонсор - Sponsor

Лицо или организация, берущее на себя ответственность за организацию, руководство и финансирование клинического исследования.

Контроль качества

1. Некоторые технологические процессы, используемые при производстве продукции, предназначенной для исследовательских целей и не имеющей лицензии, не требуют такой тщательной валидации, как при производстве обычной лицензированной продукции. Спецификации на продукцию и производственные инструкции могут изменяться в процессе разработки продукции. Эти обстоятельства требуют наличия высокоэффективной системы обеспечения качества.

2. Организованная и контролируемая производителем система обеспечения качества должна быть представлена в документальном виде и учитывать принципы GMP, относящиеся к продукции, предназначенной для клинических исследований.

3. Операции по упаковке и маркировке часто выполняются после выдачи разрешения на реализацию партии готовой продукции, с учетом специфических требований, предъявляемых различными видами исследований. Эти операции имеют очень большое значение для результатов клинических испытаний. В связи с этим, особое внимание уделяется организации самоконтроля или независимого аудита качества, как составной части системы обеспечения качества, в соответствии с “Правилами клинической практики”” и в п.п. 9.2 Правил GMP.

Персонал

4. Несмотря на то, что количество персонала, занятого в произведстве медицинской продукции для клинических испытаний, обычно мало, необходимо выделить отдельных сотрудников для производства и для контроля качества. Все производственные операции должны выполняться под руководством четко определенного ответственного лица. От персонала, занятого контролем качества, требуется особая тщательность.

Помещения и оборудование

5. При производстве продукции, используемой для исследовательских целей, разные типы продукции могут одновременно изготавливаются и упаковываются в одном помещении, что повышает требования к защите от риска загрязнения, включая перекрестное загрязнение.

6. При выпуске отдельных видов продукции, описанных в пп. 3.6 Правил GMP, производство может быть организовано как отдельный цикл с использованием специально выделенных помещений и оборудования. Поскольку токсичность материалов не всегда известнa, особое внимание следует уделять процедурам уборки и дезинфекции, при этом следует учитывать растворимость продукции в различных моющих растворах.

7. При производстве стерильной продукции не допускается снижение требований к валидации стерилизующего оборудования. Валидация стерильных процессов при малом объеме серии связана с некоторыми трудностями; в этих случаях количество заполненных единиц может сопадать с общим количеством произведенной продукции. Заполнение и герметизация часто выполняются вручную, что представляет опасность для стерильности продукции; в этом случае особое внимание следует уделять контролю за состоянием окружающей среды.

Документация

8. Спецификации (на исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную готовую и готовую продукцию), производственные формулы, технологические инструкции и инструкции по упаковке продукции могут часто меняться вследствие накопления новой информации. Каждая новая версия должна учитывать последние данные и быть логически связанной с предыдущей версией. Причины внесения изменений должны протоколироваться.

9. Иногда нет необходимости в составлении Мастер-формулы (Master Formula) и технологических инструкций, но для всех производственных операций необходимы четкие и адекватные письменные указания и письменные протоколы. Протоколы особенно важны для подготовки окончательной версии документации при переходе к серийному производству.

Заказ

11. Заказ может включать в себя изготовление и/или упаковку некоторого числа единиц продукции и/или их отгрузку. Только спонсор может выдавать его производителю продукции, предназначенной для исследовательских целей. Заказ должен составляться в письменном виде (хотя может передаваться электронным способом) и быть достаточно подробным во избежение разночтений. Заказ должен быть формально утвержден и быть логически связанным с комплектом спецификаций на продукцию.

Комплект спецификаций на продукцию

12. Вся информация, необходимая для составления подробных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, хранению и/или отгрузке, должна содержаться в комплекте спецификаций на продукцию. Комплект спецификаций на продукцию должен непрерывно обновляться, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями.

Спецификации

13. Спецификации могут изменяться в процессе совершенствования продукции. Однако все изменения должны вноситься в соответствии с письменными инструкциями, утвержденными ответственным сотрудником, и протоколироваться. Спецификации должны основываться на всей имеющейся научной информации, достижениях технологии, а также требованиях законодательства и фармакопей.

Производственная формула (Manufacturing Formulae) и

технологические инструкции

14. В них могут вноситься изменения, вызванные накоплением новой информации, но необходимо оценивать любое возможное изменение стабильности и, прежде всего, влияния на биологическую стабильность различных серий готовой продукции. Все изменения должны вноситься в соответствии с письменными инструкциями, утверждаться ответственными лицами и четко протоколироваться.

Инструкции по упаковке

15. Упаковка и маркировка продукции, предназначенной для клинических испытаний, как правило, являются операциями более сложными и подверженными опасности совершения ошибок (которые трудно выявить), чем упаковка лицензированной продукции, когда используются готовые этикетки. В связи с этим, необходимо уделять особое внимание контролю за надписями на этикетках, чистоте упаковочной линии и независимому контролю со стороны отдела контроля качества.

16. Как правило, инструкции по упаковке основываются на заказе. В отличие от правил упаковки, принятых при серийном производстве лицензированных лекарственных средств, серия медицинской продукции, предназначенной для клинических испытаний, может быть разделена на части, которые будут упаковываться по отдельности.

17. Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке, с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества и сохраняемых образцов. После окончания упаковки и маркировки необходимо провести сравнение.

Инструкции по маркировке

18. Этикетки должна включать следующую информацию:

• наименование спонсора;

• код клинического испытания;

• номер серии;

• идентификационный номер пациента;

• условия хранения;

• срок годности (месяц/год) или дату повторного тестирования.

В зависимости от условий заказа этикетки могут включать дополнительную информацию. При необходимости номер серии может заполняться отдельно (см. таже “кодирование”). Копия каждого вида этикетки должна хранится в протоколе упаковки партии.

Протоколы производства и упаковки партии продукции.

19. Протоколы производства и упаковки должны содержать достаточную информацию для прослеживания всей последовательности операций. Эти протоколы должны содержать все существенные замечания, дающие новую информацию о продукции и позволяющие улучшить производственный процесс.

Производство

Исходные материалы

20. Неизменность продукции в значительной степени зависит от исходных материалов. Поэтому их химические и физические свойства должны быть четко определены, внесены в спецификации и подлежать контролю. Спецификации на активные ингредиенты должны быть как можно более подробными. Спецификации как на активные, так и на неактивные ингредиенты должны периодически обновляться в свете полученной информации.

21. Для выявления и принятия решения о приемлимости отклонений в продукции необходимо хранить информацию о качестве активных и неактивных ингредиентов в доступной форме.

Производственные операции

22. На этапе разработки не всегда можно провести валидацию процедур. Из-за этого трудно заранее знать многие критические параметры и методы технологического контроля этих параметров. В этих случаях критические параметры выбираются по аналогии. Ключевой персонал должен уделять особое внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному обновлению на основе накопленного опыта.

23. Расчет выхода продукции является одной из основных составляющих производственных операций. Необходимо постоянно проводить сравнение реального и теоретичекского выхода и исследовать причины любых существенных отклонений.

24. Меры по обеспечению стерильности для стерильных продуктов должны быть не менее жесткими, чем в случае производства лицензированной продукции. Инструкции по уборке должны быть четкими и учитывать неполноту сведений о токсичности продукции, предназначенной для исследований. В случае, когда некоторые процедуры, например, смешивание, не валидированы, может быть необходимо проведение дополнительных тестов качества продукции.

Принципы, применяемые при использовании лекарственного образца для сравнения

25. В случаях, когда исследования включают сравнение исследуемого продукта с лицензированным, необходимо обеспечить целостность и качество эталонной продукции (конечных форм дозирования, упаковочных материалов, условий хранения и т.д.). В случае, если продукция претерпевает существенные изменения, необходимо наличие информации (стабильность, растворимость), доказывающей, что эти изменения не повлияют на характеристики качества продукции.

Система кодирования.

26. Необходимо наличие инструкции, четко описывающей систему кодирования, используемую при упаковке продукции, используемой в исследовательских целях.

Штриховое кодирование

27. Необходима система кодирования для четкой идентификации продукции. Код должен позволять прослеживать историю серии продукции.

28. Выдача разрешения на реализацию кодированной продукции включает формальную проверку внешнего вида и других характеристик сравниваемых образцов.

29. Необходимо сохранять образцы продукции, маркированной штриховым кодом, предназначенной для клинических исследований,.

Контроль качества

30. Поскольку многие технологические процессы могут быть не стандартизованы и не валидированы, большое значение имеет проведение заключительных тестов качества на соответствие требованиям спецификации.

31. Выдача разрешения на использование продукции производится в два этапа, до и после окончательной упаковки:

• оценка качества нерасфасованной готовой продукции: учитываются все факторы, включая производственные условия, результаты технологического контроля, анализ производственной документации и соответствие комплекту спецификаций и заказу;

• оценка качества готовой продукции: учитывает дополнительные факторы, такие, как условия упаковки, результаты технологического контроля, анализ упаковочной документации и соответствие комплекту спецификаций и заказу.

32. Контроль качества должен уделять особое внимание соответствию с теми требованиями спецификации, которые отражают эффектиивность применения продукции, а именно:

• точность терапевтической или единичной дозы: гомогенность, однородность;

• свойства активных ингредиентов: растворимость, коэффициент распределения, время растворения и т.п.;

• оценка стабильности, при необходимости, в условиях ускоренного старения, предварительное определение условий и срока хранения.

При необходимости, контроль качества должен проверять внешний вид, запах и вкус медицинской продукции, маркированной штриховым кодом.

33. Образцы каждой серии продукции должны храниться в первичном контейнере или в подходящем контейнере для готовой продукции в течение года после окончания срока хранения. В том случае, если образцы хранятся не в первичном контейнере, есть возможность проверить срок хранения в этой упаковке.

Котракт на производство и проведение анализов

34. В контракте необходимо четко оговаривать использование медицинской продукции для клинических исследований. Необходимо тесное взаимодействие между контрагентами.

Рекламации

35. Заключения по любому расследованию, проведенному по поступившей рекламации следует обсуждать совместно спонсором и производителем., или лицами, ответственными за производство и проведение клинического испытания, с целью оказания влияния на само исследование и на разработку продукции.

Отзыв

36. Инструкции по отзыву продукции важны. Необходимо их четкое понимание со стороны спонсора и исследователя, а также конроль за их выполнением со стороны персонала, ответсвенного за отзыв продукции, как это описано в гл. 8 Правил.

Отгрузка. Возврат. Уничтожение.

37. Отгрузка, возврат и уничтожение неиспользованной продукции должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.

Отгрузка

38. Отгрузка продукции, предназначенной для клинических испытаний, выполняется в соответствии с указаниями, изложенными спонсором в заказе на отгрузку.

39. Любой груз отправляется в адрес исследователя только после прохождения двух этапов процедуры выпуска продукции: выпуск продукции после контроля качества (“технический зеленый свет”) и разрешения на использование продукции, выдаваемое спонсором (“зеленый свет от руководителя”). Оба разрешения должны быть протоколированы.

40. Упаковка должна обеспечивать сохранность и безопасность продукции при транспортировании и промежуточном хранении. Необходимо выявлять факты вскрытия внешней упаковки и нарушения ее при транспортировании.

41. Спонсор должен удостовериться, что отгруженная продукция получена и пришла по правильному адресу.

42. Необходимо тщательно хранить опись поставки, составленную производителем.

Возврат

43. Возврат медицинской продукции, предназначенной для клинических исследований, должен производиться на согласованных условиях, определенных спонсором, изложенных в письменных инструкциях, и утвержденных руководством.

44. Возвращенная продукция должна быть четко маркирована и храниться в специально предназначенных зонах. Необходимо вести и хранить протоколы инвентаризации возвращенной продукции.

Уничтожение.

45. Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованной продукции для клинических исследований. Не допускается уничтожение продукции производителем без получения разрешения от спонсора.

46. Протоколы уничтожения продукции должны составляться таким образом, чтобы можно было проследить все операции. Эти протоколы должны храниться у спонсора.

47. Если уничтожение продукции поручается производителю, он должен предоставить спонсору сертификат или акт об уничтожении. Эти документы должны содержать номера серий и реальное количество уничтоженной продукции.

Приложение 14.