Производство продукции из человеческой крови или плазмы

Принципы

Лекарственные средства, производимые на основе человеческой крови или плазмы, обладают рядом особенностей, вытекающих из биологических свойств исходного материала. Так, например, исходные материалы могут содержать биологические агенты, в особенности вирусы, распространяющие ряд заболеваний. Предотвращение распространения вирусных инфекций зависит как от проверки исходных материалов и их происхождения, так и от последующих производственных операций, включая удаление и инактивацию вирусов.

Поскольку качество готовой продукции определяется всеми этапами производства, включая сбор крови или плазмы, операции по сбору крови или плазмы рассматриваются как производственные и должны выполняться в соответствии с принятой системой обеспечения качества и GMP.

Замечание

Положения общих разделов руководства по GMP распространяются на производство продукции на основе человеческой крови или плазмы, если не указано иное. Кроме того, на такие производства распространяются положения ряда приложений, например, по производству стерильных лекарственных средств, использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств и приложения, касающегося биологической медицинской продукции.

В соответствии с Директивой 89/381/ЕЕС, меры по предотвращению инфекционных заболеваний описаны в рекомендациях Совета Европы (см. “Руководство по изготовлению, использованию и контролю качества продукции на основе крови”, Публикации Совета Европы, ISBN 92-871-1808-4) и в материалах ВОЗ (см. отчет Экспертного Совета ВОЗ по биологической стандартизации № 39, Технический Отчет ВОЗ, выпуск 786, 1989).

При рассмотрении данного материала необходимо также учитывать положения ряда руководящих материалов, одобренных СРМР, в частности, “Лекарственные средства на основе человеческой крови и плазмы” и “Валидация процедур по удалению и инактивации вирусов” (“Правила производства лекарственных средств в ЕС“, том III).

Поскольку некоторые положения данного материала относятся в равной степени к плазме, продукции на основе плазмы, клеточным компонентам и к крови в целом, дополнительные параграфы, относящиеся к клеточным компонентам и крови в целом, были включены для удобства контроля со стороны властей за производством этих компонентов. При этом следует отметить, что в настоящее время производство этих компонентов не регулируется нынешним фармацевтическим законодательством ЕС.

В данном приложении не рассматриваются вопросы производства лекарственных средств на основе плацентарной крови, изготавливаемой и используемой в некоторых странах-участниках ЕС, однако, все общие положения руководства по GMP справедливы для этой продукции.

Управление качеством

1. Обеспечение качества затрагивает все аспекты производства, начиная с контейнеров для сбора донорской крови, антикоагулянтов, а также сбор , транспортирование, обработку, контроль качества и доставку готовой продукции^ .

2. К дальнейшей переработке допускаются только кровь или плазма, собранные в специальных центрах, имеющих лицензию и контролируемых компетентными органами.

3. Как правило, промежуточные фракции продукции на основе крови не проходят полного тестирования на соответствие количественным и качественным параметрам, указанным в спецификации. От производителя промежуточной продукции, включая плазму, достаточно получить протоколы проведения контрольных анализов, при условии, что производитель имеет лицензию, полученную в соответствии с законодательством ЕС, его предприятие подвергается регулярному аудиту, а также имеется история надежности и неизменности продукции.

4. Результаты анализов, взятых у прошедших контроль доноров, должны входить в состав документации по обеспечению качества в донорском центре и быть доступными производителю.

Помещения и оборудование

5. Сбор крови может быть организован как отдельный цикл, например, в специально выделенном помещении или на отдельном оборудовании. Выделение отдельного оборудования необходимо для обработки крови или плазмы, но не для операций по упаковке.

6. Во избежание перекрестного загрязнения необходимо выделять отдельные помещения и оборудование для обработки продукции, прошедшей операции по удалению и инактивации вирусов и непрошедшей такие операции.

Сбор крови

7. Необходимо четко определить и обосновать методы дезинфекции кожи доноров. Необходимо обеспечивать строгое следование этим методам.

8. Личные данные каждого донора должны быть зафиксированы при отборе доноров и подтверждены перед взятием крови. Третья сверка личных данных, желательно со сличением подписи, необходима после взятия крови.

9. Особое внимание следует уделять правильности маркировки и кодирования образцов донорской крови.

10. Необходимо наличие системы, позволяющей прослеживать путь каждой единицы донорской крови как со стороны донора (и контейнера для сбора), так и со стороны готовой продукции, включая данные о заказчике (больнице или враче). Как правило, заказчик несет ответственность за регистрацию личных данных пациента.

11. Действия, выполняемые после сбора крови. Необходимо наличие инструкции, описывающей систему взаимного информационного обеспечения между донорским центром и производителем, обеспечивающую информирование друг друга в случае, если:

• после использования донорского продукта выяснилось, что здоровье донора не отвечает требованиям;

• выяснилось, что тестирование на наличие вирусов не проводилось в соответсвии с согласованными инструкциями;

• донор перенес или болен инфекционными заболеваниями, вызываемыми переносимыми агентами (HBV,HCV и другие вирусы гепатита, HIV 1,2 и другие известные в настоящее время вирусы);

• пациент заболел инфекционным заболеванием, след которого приводит к донору.

В этих случаях необходимо провести повторный анализ документации на серию продукции и повторное тестирование готовой продукции. Необходимо тщательно оценить необходимость отзыва всей серии, принимая во внимание вид заболевания, объем пула крови, временной интервал между приемом препарата и началом заболевания, а также свойства продукции и технологию производства.

Производство и контроль качества.

12. Необходимо валидировать и тщательно контролировать температуры крови, плазмы и промежуточной продукции при транспортировании между донорским центом и производственным предприятием или между различными производственными площадками. То же самое относится к поставке этой продукции.

13. Перед выдачей разрешения на использование крови, плазмы или любого продукта на их основе, они должны пройти тестирование на наличие следующих агентов:

• HBsAg, с использованием валидированных тестов ELISA или RIA;

• антитела на HIV1 иHIV2;

• антитела на HCV;

• антитела на сифилис.^

При рассмотрении требований к проведению тестов на наличие других вирусов, необходимо располагать соответствующими методиками.

14. Выполнение некоторых производственных операций подвергает риску продукцию, при этом необходимо учитывать следующие факторы:

• возможно появление бактерий, вызванное неправильным обращением с продукцией или загрязнением окружающей среды, которое может привести к накоплению пирогенов;

• вирусы могут быть занесены реагентами при производстве (ферменты из тканей такие, как пепсин или тромбин, или моноклональные антитела, используемые для аффинной хроматографии);

• технология может способствовать появлению химических загрязнителей таких, как ферменты, пепсин, растворы, детергенты и антитела или другие лиганды, используемые при хроматографии.

15. Необходимо регулярно проводить валидацию и контролировать эффективность операций санитарной обработке и стерилизации.

16. Этикетки на контейнерах с отдельными дозами плазмы, хранящимися перед объединением и фракционированием, должны содержать следующую информацию: идентификационный номер, наименование и адрес донорского центра, серийный номер контейнера, температуру хранения, полный вес или объем плазмы, количество и тип антикоагулянта, а также дату и время сбора и/или сепарации.

17. С целью уменьшения риска микробиологического загрязнения плазмы или внесения инородного материала, операции по объединению и размораживанию плазмы должны выполняться в чистой зоне класса не ниже D; персонал при этом должен носить маски и перчатки. Необходимо регулярно конролировать методики открывания контейнеров, объединения и размораживания плазмы.

18. Продукция, прошедшая процедуры по удалению и инактивации вирусов, должна четко отделяться от еще не прошедшей эти операции.

19. Валидация метода удаления и деактивации вирусов не должно проводиться на оборудовании и в помещениях, используемых для производства, во избежание загрязнения продукции вирусами, используемыми для валидации.

Операции по фракционированию и очистке

Методики осаждения

20. Физические методы: на начальном этапе при производстве фактора VIII и фибироногена часто используется криоосаждение. Оно не влияет на вирусную безопасность данной продукции. Для получения готовой продукции используются такие методы дальнейшей очистки, как осаждение агентами, отличными от этанола или хроматографическое разделение, а также методы инактивации вирусов. Плазма, очищенная от криопреципитата, может использоваться для выделения других факторов крови или белковых растворов.

21. Физико-химические методы: наиболее широко используются, особенно, для альбумина и иммуноглобулинов, процедуры этанолового фракционирования, основанные на методике Кона (Cohn). Обычно они включают несколько этапов, на каждом из которых качество продукции определяется выполнением определенных условий, некоторые из этих этапов особенно важны с точки зрения уменьшения потенциальной возможности вирусного загрязнения продукции. Таким образом, необходимо наличие ясных инструкций относительно концентрации этанола и белка с указанием допустимых пределов и способов контроля.

22. Также необходимо наличие инструкций для методик, использующих другие химические агенты, такие как этилакридинлактат, метанол, сульфат аммония, полиэтиленгликоль, катионные детергенты, которые иногда используются для изготовления препаратов на основе плазмы, как правило, в комбинации с другими процедурами очистки. Некоторые из этих веществ влияют на наличие вирусов в продукции.

Выделение твердой фазы и методы фильтрации

23. Три основные методики играют все более важную роль в производстве препаратов на основе плазмы, как правило, в комбинации с методами осаждения и друг с другом:

• гель-фильтрация, используемая главным образом для обессоливания или отделения компонентов, имеющих разные размеры;

• ионнообменная и гидрофобная хроматография;

• аффинная хроматография, основанная на специфическом взаимодействии с иммунными или другими рецепторами, иммобилизованными на матрице.

Выбор этих методик и выход продукта зависит как от качества материалов, так и от таких параметров, как емкость колонки, характеристики и концентрация белков в продукте, ионная сила и рН буфера, а также скорость течения и температура. Таким образом, все необходимые параметры, включая допустимую чувствительность, должны быть описаны в спецификации, а результаты анализов должны регистрироваться в протоколе на серию продукции.

24. Для удаления различных загрязнителей таких, как пигменты, липопротеины и т.п., используются и некоторые другие вещества, например, древесный уголь, бентонит, коллоидные соединения кремния. Детальные характеристики этих веществ и методы их деконтаминации должны быть описаны в спецификациях и инструкциях.

25. В инструкциях также должны содержаться указания по хранению колонок, сохранению и элюции консервантов и методам регенерации колонок. Необходимо наличие инструкций по стерильному диализу или ультрафильтрации.

Хранение образцов

26. Образцы каждого пула плазмы должны храниться в подходящих условиях в течение одного года после истечения срока годности готовой продукции, с наибольшим сроком хранения.

Клеточная продукция и кровь

27. Контроль качества должен обеспечивать выявление большинства отклонений от требований спецификации.

28. Перед выпуском на реализацию клеток эритроцитов или всей крови необходимо проведение визуального контроля на наличие гемолиза и агрегации.

29. Как правило, возвращенные неиспользованные клетки и кровь не могут быть вновь использованы. (см. пп. 5.65 данных Правил).