59.Онкогенез
Онкоген (oncogenum) — потенциальный ген, входящий в состав генома нормальной клетки, функционирующий в определенных фазах клеточного цикла и стадиях дифференцировки клеток, а затем находящийся в репрессированном состоянии; согласно промоторной гипотезе онкогенеза, выход из-под регуляторного контроля онкогена ведет к опухолевой трансформации.
Онкогены приводят к превращению нормальных эукариот в злокачественны при участии онкобелков. Онкогены образуются из проонкогенов, которые в свою очередь образуются в связи с точечными мутациями, хромосомными перестройками, амплификацией и усилением экспрессии генов. В основном в злокачественном перерождении клеток принимают участие 2 онкогена, основным пусковым моментом для перерождения клеток является фосфорилирование тирозина.
Злокачественную трансформацию клетки могут вызвать различные внешние факторы – вирусы, некоторые гормоны, химические канцерогены, ионизирующая радиация и другие. Онкогены найдены в геноме всех живых существ, у дрожжей это онкогены ras. Система онкогенов в нормальной клетке находится в блокированном состоянии, некоторые из них начинают функционировать в течение некоторого периода в процессе деления клетки (c-fos и с-mус). Для начала процесса злокачественной трансформации канцерогенный агент повреждает хромосомы или ДНК, чем активирует онкогены. Должно быть активизировано не менее двух онкогенов, один из них обеспечит возможность бесконечного деления клеток, другой возможность приобретения ими всех необходимых свойств. Второй онкоген чаще всего принадлежит классу c-ras или c-fos.
Механизмы активации системы онкогенов могут определяться:
делецией хромосомы;
умножением протоонкогенов или увеличением их активности;
транслокацией онкогена mус, например, из восьмой в четырнадцатую хромосому или из девятой в двадцать вторую.
изменением структуры онкогена.
После активизации трансформации клеток наступает этап прогрессии опухоли, на котором происходит отбор клеток наибольшей злокачественности. В механизме канцерогенеза основную роль играет повреждение генетического аппарата, которое может быть вызвано химическими агентами, радиацией и вирусами, не имеющими в структуре онкогенов. В случае если вирус, вызвавший трансформацию, имеет в своей структуре онкогены, злокачественная трансформация происходит путем интеграции генома вируса с клеточным геномом.
Онкогенез. Причины развития опухолей - онкогены загрузка... По сути, все опухоли возникают в результате сбоев генетического аппарата клеток, при всех опухолях обнаруживают мутации тех или иных генов. Опухоль может возникнуть при накоплении соматических мутаций либо наследовании одного или более мутантных генов, к которым добавляются соматические мутации. Так образуются спорадические и наследуемые (семейные) опухоли. Эпидемиология изучает распределение болезней и причины частоты болезней в популяции. Одно из ранних и значительных наблюдений по частоте возникновения опухолей — выраженная зависимость частоты от возраста: увеличение заболеваемости от 3 до 7 раз. Это наблюдение интерпретируют следующим образом: для формирования опухоли необходимо от трех до семи мутаций. Согласно клональной теории генеза большинства опухолей, генные мутации приводят к последовательному нарушению функционирования генов, регулирующих в конкретной клетке и ее потомстве рост, дифференцировку и взаимодействия с другими клетками. Эпидемиологические исследования также помогли выявить факторы окружающей среды, увеличивающие риск возникновения опухоли. Примеры таких внешних факторов — асбест и эстрогены, длительное воздействие каждого из этих веществ значительно увеличивает риск развития соответственно мезотелиом и рака эндометрия. Обнаружены также географические районы и этнокультурные сообщества, в которых некоторые опухоли развиваются чаще. Особенности диеты и другие факторы, возможно, увеличивают частоту мутации, запуская таким образом процесс малигнизации. Наконец, эпидемиологические данные позволили выявить субпопуляции (например, евреи Ашкенази), в которых существует генетическая предрасположенность к развитию отдельных опухолей. Современные молекулярные технологии позволили обнаружить мутации ряда генов в клетках различных опухолей. Оказалось, что мутации, ведущие к развитию опухоли, происходят в генах, так или иначе участвующих в регуляции пролиферации клеток. Эти гены составляют две основные группы: онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста. Онкогены кодируют белки, способствующие пролиферации, а гены-супрессоры опухолевого роста — белки, подавляющие пролиферацию клеток. Как активация протоонкогенов в онкогены, так и инактивация генов-супрессоров опухолевого роста при мутации приводят к развитию опухоли. Продукты экспрессии онкогенов (конкретные белки) — стимулируют, а генов-супрессоров — подавляют опухолевый рост. Онкогены. Протоонкогены — часть нормального генома. Функция протоонкогенов заключается в том, чтобы осуществлять тот или иной этап клеточной пролиферации в нужное время и в нужном месте. Онкоген формируется в результате мутации. Активированный онкоген начинает доминировать, это означает, что пролиферация клеток стимулируется уже при вовлечении в процесс одного аллеля. Этот класс генов был обнаружен при изучении канцерогенеза, происходящего при участии ретровирусов. Некоторые ретровирусы вызывают опухоли при встраивании в клеточный геном (в частности, активируют протоонкогены), что делает такие клетки хозяина как бы чужеродными. Известно два механизма активации протоонкогенов: амплификация гена (обычно приводящая к гиперэкспрессии нормального белка) и точечные мутации (приводящие к экспрессии измененного белка). • Примеры онкогенов у человека: ERBB2 (также известный как с-егЬВ2/пеи или HER-2/neu), c-RAS, с-тус и bcl-2. — ERBB2 кодирует трансмембранный белок р185, имеющий значительное структурное сходство с рецептором фактора роста эпидермиса. Лиганды рецептора (например, эпидермальный фактор роста) соединяются с внеклеточным доменом р 185 и активируют внутриклеточную тирозинкиназу. Мутации ERBB2 нарушают пролиферацию клеток; — Гены c-ras — H-ras, K-ras и N-ras — кодируют белки, связывающие ГТФ. Продукт гена K-ras — p21RAS, обладает ГТФазной активностью и связан с аденилатциклазной сигнальной системой, p21RAS регулирует развитие клеток в ходе клеточного цикла; — с-тус кодирует фактор транскрипции; — bcl-2 блокирует конечный общий путь, ведущий к апоптозу. - Читать далее "Гены-супрес
Механизм возникновения и развития злокачественной опухоли, рака, онкологии |
Рак – это многоэтапное заболевание, при котором процесс превращения нормальной клетки организма сначала в злокачественную и затем в раковую составляет суть онкогенеза (канцерогенеза). Нормальная клетка под воздействием экологии, стрессов и других факторов превращается в измененную клетку, которая на первоначальную немного похожа, но уже другая. Это клетка доброкачественной опухоли. Чем проще клетка, тем быстрее она размножается, то есть она размножается и развивается чуть быстрее, чем ее соседка. Это как раз тот момент, когда женщина у себя в груди нащупываете какой-то бугорок. Когда такая клетка появилась в организме, она окружается Т-лимфоцитами цитостатического ряда. Наш организм – это совершенная система, которая учитывает все, и способ борьбы с опухолью тоже. Т-лимфоциты захватывают такую ненужную клетку и должны вывести ее из организма. Однако под воздействием экологии, стрессов, защитных клеток не хватает, они не сработали, и опухоль продолжает размножаться. И на каком-то этапе она превращается уже совсем в другую клетку, которая уже совсем на свою «маму» не похожа. В этом случае доброкачественная клетка перерождается в злокачественную, которая совсем не похожа на остальные клетки, происходят видимые метаморфозы. Эта клетка начинает усиленно делиться, она может защищаться от Т-лимфоцитов, то есть вокруг этой клетки формируется кислый барьер (Т-лимфоциты работают при рН крови 7,35). Раковая клетка не дает приблизиться Т-лимфоцитам за счет кислого барьера вокруг себя и, следовательно, Т-лимфоциты не могут уничтожить злокачественную клетку. Второе действие этой клетки – она начинает вырабатывать раковый токсин, который онкологи иначе называют протеином раковой клетки. Протеин раковой клетки – это яд, который начинает действовать на организм, человек начинает худеть, слабеть, снижается гемоглобин, исчезает аппетит, снижается количество лейкоцитов, повышается СОЭ. Организм отравляется и начинает слабеть. Тем временем эта клетка размножается, некоторые клетки опухоли отрываются от основного субстрата и плывут по сосудам. Однако в сосудах есть участки, которые называются конъюгационные молекулы, то есть участки, к которым пристают раковые клетки. У больного формируются сначала ближайшие, а затем и отдаленные метастазы. В процессе метастазирования, в принципе, уже делать что-либо достаточно поздно. Канцерогенез начинается с одной из многих одновременно и систематически перерождающихся нормальных клеток организма (мутационное изменение генома). Затем начинается их безудержный рост и развитие из одной клетки раковой опухоли – клонирование. В каждом нормальном геноме уже имеется готовый механизм для перехода клетки в трансформированное состояние, и активация этого механизма зависит от попадания в «цель» канцерогенных агентов. Каждый день в нашем организме рождается из-за различных генетических ошибок, под влиянием вредных факторов окружающей среды или нарушения обмена веществ до 10 миллионов мутированных онкогенных злокачественных клеток и каждый день наша иммунная система находит их и уничтожает. Это происходит в организме у всех здоровых людей, т.е. является вариантом нормы. Однако в ряде случаев защитная система нашего организма может допустить ошибку и не заметить злокачественную клетку. В таком случае эта опухолевая клетка начинает давать потомство. По мнению М.Жолондс (2001 г.), нахождение опухоли в этой ранней стадии развития (до ее прорастания в окружающие ткани последующего метастазирования) называется предраковым состоянием. На этом этапе еще возможно самоизлечение и бесследное рассасывание опухолевых клеток. Управление клеточным размножением осуществляется стимуляторами митоза и ингибиторами (кейлонами) пролиферации. Основным механизмом регуляции по принципу обратной связи является кейлонный механизм. Разные ткани различаются между собой неодинаковым уровнем пролиферационных процессов, интенсивностью размножения, чувствительностью к стимуляторам, например к гормонам, характеристиками митотического цикла. Ткань – система замкнутая сама на себя. В ней есть вещества, способствующие ее размножению, когда это необходимо, и прекращающие, когда потребности в этом нет. |
Можно выделить три основные группы тканевых структур организма в зависимости от особенностей регенераторной реакции. В первую входят органы и ткани, в которых регенераторная реакция выражается в форме новообразования клеток. Это – эпителий кожи, костный мозг, костная ткань, эпителий тонкой кишки, лимфатическая система и др. Ко второй группе относятся органы, в которых физиологические и особенно регенераторные процессы развертываются как в форме клеточной, так и внутриклеточной регенерации. К ним относятся печень, легкие, почки, надпочечники, скелетная мускулатура и др. В третью группу включаются органы, в которых доминирует внутриклеточная регенерация – это миокард, центральная нервная система. Для третьей группы злокачественные опухоли не характерны. Принципиальное значение имеет скорость регенераторных процессов и длительность процесса. Клетки опухолей характеризуются известным упрощением строения и обеднением набора ферментов по сравнению с их физиологическими прототипами. Накопление низкодифференцированных клеток нарушает тканевый контроль, в результате чего развивается опухоль. Под воздействием специфических и неспецифических индукторов дифференциации опухолевые клетки созревают, теряя при этом злокачественные свойства, а активизированные онкогены репрессируются. В этом случае, если канцерогенный профиль снижается, опухолеобразование может остановиться на стадии доброкачественной опухоли либо происходит спонтанная регрессия. Следовательно, процесс опухолеобразования отражает динамику изменения канцерогенного профиля. С этих позиций получают объяснение случаи опухолеобразования, когда развитие опухоли останавливается либо идет в обратную сторону, регрессирует.
Канцерогенные факторы среды (химические, физические, биологические). Успехи в изучении внутрисредовых факторов, которые могут быть причиной рака, взаимодействуя с генетическими факторами организма, оказались весьма значительны. В эпидемиологических, а также специальных лабораторных исследованиях на экспериментальных животных было идентифицировано большое число разных агентов ( в основном хим.природы), которые значительно увеличивали индивидуальный риск возникновения опухолевого процесса. Эти агенты получили название канцерогенов. К канцерогенам были отнесены вещества, содержащиеся в табачном дыме, появляющиеся при производстве дегтя, анилиновые красители, асбест, поливинилхлорид. Среди канцерогенов также встречаются мутагены, т.е. вещества, повышающие частоту мутаций различного типа (генные, хромосомные, геномные). Канцерогенез – процесс зарождения и развития опухоли. Хим.факторы (вещества ароматической природы, некотор.металлы и пластмассы). Канц.вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения авто и авиационного топлива, в табачных смолах (Рак легкого, толстого кишечника). Физ.факторы (солнечная радиация и ионизирующее излучение). Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи. Биолог.факторы (вирус папиломы сел.в развитии рака шейки матки, вирус гепатита В в развитии рака печени, ВИЧ – в развитии саркомы Капоши).
|
Канцерогенные факторы
На данный момент известно большое количество факторов, способствующих канцерогенезу:
Химические факторы
Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая ее структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма человека с этими веществами могут возникнуть такие заболевания, как рак легкого, рак толстого кишечника и др. Известны также эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислотытриптофана), вызывающие гормонально зависящие опухоли половых органов.
Физические факторы
Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).
Биологические факторы
Доказана канцерогенная активность вируса папиломы человека в развитии рака шейки матки , вируса гепатита В в развитии рака печени, ВИЧ — в развитии саркомы Капоши. Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высоко активные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.
Наследственная предрасположенность
Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма).
Биологические механизмы канцерогенеза
Теория четырёхстадийного канцерогенеза
Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации» и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.
Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки — «промоции» — необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов — промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция — вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов, привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза — в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.
Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза — уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток — процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они — в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза — накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.
В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон(стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза — опухолевая прогрессия. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста. [4].
Иммунологические особенности онкологических процессов [править]
Существует мнение что в организме человека постоянно образуются потенциальные опухолевые клетки. Однако в силу своей антигенной гетерогенности они быстро распознаются и разрушаются клетками иммунной системы. Таким образом нормальное функционирование иммунной системы является основным фактором натуральной защиты от опухолей. Этот факт доказан клиническими наблюдениями за больными с ослабленной иммунной системой, у которых опухоли встречаются в десятки раз чаще чем у людей с нормально работающей иммунной системой. Иммунный механизм сопротивляемости опухолям опосредован большим количеством специфических клеток (В- и Т-лимфоциты, NK-клетки, моноциты, полиморфо-ядерные лейкоциты) и гуморальных механизмов. В процессе опухолевой прогрессии клетки опухоли оказывают выраженное антииммунное действие, что приводит к ускорению темпов роста опухоли и появлению метастазов.
Стадии формирования опухоли [править]
Переход рака in situ в микрокарциному. Инвазия опухолевых клеток через базальную мембрану
Прорастание опухолевых клеток через базальную мембрану и инвазия в подлежащую ткань. Врастание в кровеносные и лимфатические сосуды
Выделяют следующие стадии формирования опухоли[5]
Гиперплазия ткани
Доброкачественная опухоль
Дисплазия
Рак in situ
Инвазивный рак
Вторая стадия (формирование доброкачественной опухоли) может отсутствовать.
Рак in situ прорастает базальную мембрану. Опухолевые клетки разрушают и замещают собой предсуществующий эпителий. В дальнейшем раковые клетки врастают в лимфатические и кровеносные сосуды с последующим переносом опухолевых клеток и образованием метастазов.
Влияние опухоли на организм [править]
Доброкачественные опухоли (для них характерен медленный неинвазивный рост и отсутствие метастазов) практически не влияют на общее состояние больного и проявляются лишь симптомами сдавления прилежащих органов (по этой причине смертельно опасны даже доброкачественные опухоли головного мозга). Злокачественные опухоли, напротив ведут к прогрессивному ухудшению состояния больного, состоянию общей истощённости и поражению различных органов метастазами[6].