Нlа іі және III класс антигендерінің құрылысы мен қызметтері

НLА II класс гендеріне DQ, DP, DR – локустарының гендері кіреді. Ол гендердің арасында иммундық жауаптың гендері (иммунды жауаптық және иммунды супрессиялық — І r және І s-гендері), оның күшін реттейтін гендер жатады. НLА II класс антигендері көбірек В-лимфоциттерде, макроцагтарда, дендритті және Лангерганс жасушаларында, тағы басқа белсендірілген Т-лимфоциттерде,

арнайылықтанған эпителиоциттерде, т.б. жасушаларда орналасқан. Иммунхабарлы жасушалардың жасушааралық байланыстағы маңызды рөлінең басқа, НLА II класс антигеңдері антигенді таныстыруда және иммунды жауап шақыруында маңызды рөл атқарады, бұл кезде НLА II класс молекулаларымен бірге таныстырылатын бөгде антиген тек Т-хелпер субпопуляциясымен танылады.

XX ғасырдың 60-жылдарында иммунды жауаптың гистосәйкестік антигендерімен байланысқан генетикалық рестрикция феномены ашылған. Оның негізі бойынша, Т-хелперлер бөгде антигенді тек өз организмнің НLА II класс антигендерімен комплекс түрінде ғана тануына кабілеті бар екені анықталған (28-ші сур.)

НLА II класс антигендері ковалентсіз байланысқан молекулалық деңгейлері 34 және 28 кД трансмембраналық гликопротендтен құралған (а және р-тізбектер) полипептидтерге жатады. Олар жасушаішілік молекулалық деңгейі 30 қД құратын трансмембраналық гликопротеидпен байланысқан.

НLА ІІІ класс антигендерге комплемент жүйесінің нәруыздары (С2, С4 — комплементтің компоненттері) мен ВГ - пропердин жүйесінің В-факторы жатады. С2 мен пропердиндік фактор - молекулалық деңгейі 100 және 90 кД тұратын протеиндердің бірлікті пептидтік тізбектері болып келеді. С4 - дисульфидтік көпірмен байланысқан үш тізбектен тұрады: 95 кД-қ а -тізбек, 75 кД-қ р-тізбек және 30 кД-қ ү-тізбек. Толық молекуланың деңгейі 200кД-ға тең.

НLА-гендсрдің полиморфизмы және популяцияда таралуы

Медициналық теориялық және практикалық мәселелері, сонымен қатар «НLА және аурулар» мәселесін шешуде ең маңызды сұрақ - ол НLА-антигендерінің популяцияда таралуы. НLА-жүйесінің гистосәйкестік антигендерінің таралуы айқын заңдылыққа сүйенеді, бұл заңдылықтар статистикалық талдау әдістерін қолдану кезінде анықталады.

Популяциялық талдау белгілі бір популяцияда геннің таралу жиілігін айқындауға, гаплотиптердіц, фенотиптердің локус ішіндегі жиілігін және бір хромосомада орналасқан әртүрлі локустардың гендері арасындағы генетикалық ассоциациясының (байланысу) жиілігін есептеуге мүмкіндік береді.

Попупяциялық талдау өткізу үшін сау адамдар (бақылау тобы) мен белгілі нозологиялмен науқастанған адамдар арасында НLА-іріктеу өткізіп, гендер жиілігімен антигендер жиілігін салыстырады.

Популяциялық зерттеулерді екіге бөледі: популяцияішілік - ауру адам мен сау адамдардың арасындағы НLА-іріктеуді бір географиялық аймақта өткізгенде; популяцияаралық - науқас адам мен сау адамның арасындағы НLА-іріктеуді әр түрлі географиялық аймақта өткізгенде. Адамдарда НLА-аллельдердің түрлілігі көптеген (200 миллионнан асады) варианттарын береді. Мысалы, европеоидтарға НLА-АІ, НLА-В8, НLА-Сw5, негроидтарға - НLА-А23, НLА-А28, НLА-А30, НLА-А34, НLА-Вw58, НLА-Вw42, монголоидтарға - НLА-А9, НLА-А.11, НLА-А24, НLА-Аw31, НLА-Вw52, НLА-Bw61, HLA – DR4 HLA-DR9 тән.

Сонымен қатар, НLА-А30 антигені 17% зерттелген негроидтерде, 1% европеоидтарда кездеседі, ал жапондарда мүлдем анықталмаған. НLА-АІ, АЗ антигендерін еуропеоидтардың, ал НLА-А9, А11 антигендерін монголоидтардың «маркерлері» деп атауға болады.

НLА-А2, НLА-ВУ, Н1,А-В12, НLА-В35, НLА-Сw3, HLА-DR2 антигендердің жиілігі аталмыш зерттелген популяциялардың көпшілігінде өте жоғары, ал HLА-А36, НLА-Аw43, НLА-Вw41, HLА-Вw46, НLА-Вw47_: НLА-Вw48, НLА-Вw63, НLA-DRw10 антигеңдері барлығында төмен жиілікпен кездеседі екен. Еуропа жеріндегі адамдарда гаплотюхгердің арасында HLА-А1;В8(7%), HLА-АЗ;В7(5,2%), НlА-А2;В7(4Д%) жиі кездеседі.

Кейбір аллельдік комбинациялары гаплотиптерде өте жиі кездеседі екен. Бұл біркелкі емес таралуы табиғи сұрыпталумен, әр ұрпақтан ұрпаққа биологиялық ең пайдалы комбинациялары берілінуіне байланысқан болу керек.

Еуропеоидтарға - НLА-А1; В8:Сw7; DR3 және НLА-А3; В7; Сw7; DR2, НLА-А30; В13; Cw6; DR7,. НLА-Аw33; В14; Сw8; DR1, НLА-A2; В44; Сw5; DR4, HLА-А2; Вw60; Сw3; DR6, НLА-АЗ; В35; Сw4; DR1, HLА-А2; Вw27; Сw1;HLІ, НLА-А11; В35; Сw4; DR1, т.б. аллельдер комбинациясы тән екендігі анықталған.

Популяциялар генофонында (мысалы, ең басында, еуропалық халқына жататын тұрғындарда) НLА-аллельдер мен гаплотиптердің (мысалы, НLА-DRЗ, А1, В8) Т-хелперлердің, МК-жасушалардың және фагоцитоздың жоғары активтілігімен жағымды ассоциациясы НLА-антигендердің иммундық жауапты реттеудегі байланысын анықтайды. Бұл ассоциацияларын алғаш рет 60-70 жылдары. Dosse және V. Воdmеr болжаған, кейін 80-ші жылдары Суринамда іш сүзімен ауырған адамдардың эпидемиялық талдау қорытындысында тірі қалған еуропеоидтарда НLА-DR3, А1, В8 — антигендері ғана анықталған.

Қазіргі кезде НLА-антигендерін іріктеудің бірнеше әдістері бар. Олар: серологиялық іріктеу, аралас димфоциттер дақылында НLА II класының өнімдерін іріктеу, ПТС (полимеразды тізбекті серпіліс) көмегімен молекулалық-генетикалық (ДНК) іріктеу.

НLА-антигендердің аурулармен байлаиысуы

Қазіргі кездегі иммунологияда және иммуногенетикада ауруларға генетикалық белгілердің қабылдаушылығы ең басты мәселе болып табылады.

"НLА және аурулар" мәселесін 2 аспектіге бөліп қарауға болады: фундаменталды және қолданбалы. Фундаменталды зерттеулер НLА-антигендері мен ауру арасынадағы байланыстың механизмін ашуға бағытталған. "НLА және аурулар" мәселесінің қолданбалы аспектінде - клиникада диагностикалауда, дифференциалды диагностикалауда, ауруды алдын алуда (профилактика), ауру ағымының болжауында, емдеу тәсілінде, плазма донорларын белгілі антигендермен жасанды иммунизациялау арқылы таңдауында маңызы үлкен.

Қазіргі кезде организмнің әртүрлі бөгде антигендерге жауап беруі және иммунологиялық реактивтіліктің деңгейінің айқын генетикалық кодталуы және иммунды жауап лимфоидты жасушалар популяциясында түзілетіні дәлелденген. Яғни, генетикалық компонент тек организмнің бейімділігіне ғана емес, сонымен қатар, аурудың ағымы мен нәтижесіне әсер етеді.

Гистосәйкестік антигендер жүйесін зерттеу организм тіндерінің антигендері адамдардың әр патологияға индивидуалды бейімділігімен байланыс проблемасы зерттеушілерді жаңаша қызықтырды. Адамның гистосәйкестік жүйесінің байланысын ең алғаш рет Ходжкин ауруымен J. Аmiel анықтаған. Осы жұмысы «НLА және аурулар» бұтағының дамуына әкелді.

НLА-антигендер әр түрлі иммунологиялық серпілістерде тікелей де, тікелей емес те қатысатыны анықталған. НLА әр ерекшелігімен бөгде антигенге қарсы не жоғары, не төмен иммунды жауабымен байланысты болады. НLА гендермен иммундық жауаптың екі бөлігі де (гуморалды және жасушалық) бақылакып тұрады, Мысалы, I класс НLА антигендері Т-лимфоциттердің цитотоксикалық серпілісінде, ал II класс НLА антигендері - хелперлік үрдістерде қатысады. Кейбір зертгеушілердің нәтижесі бойынша төмен киллерлік белсенділік НLА-АЗ және В7 антигендерімен, ал жоғары - А2; В12-фенотипімен байланысты екен. Т-лимфоциттердің аллогендік стимулдауына жауап және ФГА бласттық трансформациялану төмендігі НLА-А11, В27, В35 антигендерімен, ал белсенді бласттық трансформациялану - НLА-А10, А9, В18 антигендерімен ассоциацияланған. Хелперлік және супрессорлық жасушаларда беткері орналасатын НLА-молекуласының маңызы зор. Олар иммунды серпіліс дамуында, ісікке, инфекцияға қарсы иммунитетте "өзінің өзгерістерін" тану кезінде айтылған жасушалардың белсену қызметін реттейді.

НLА-антигендерінің аурулармен ассоциацияларын түсіндіретін бірнеше теориялар және қағидалар белгілі. Соңғы уақыттағы жстістіктер — жаңа аурулар патогенезімен байланысты гипотезалар ашылуымен байланысты. Қазіргі гипотезаға сәйкесті, аурулармен ассоциацияланған НLА-гендер ауруды қабылдаушы гендермен нсмесе аурудың бейімділігін анықтайтын шынайы гендермен тіркескен локустардың маркерлері болып табылады.

НLА-фенотиптерін анықтайтын зерттеулердің мәліметтері сау жане науқас адамдардың иммунологиялық реактивтіліктің жоғары және төмен болуын анықтаған. НLА-А1; В8; DR3 - фенотипі - иммундық жауаптың жоғары, ал НLА-А2; В7; DR2 - фенотипі - төмен денгейімен байланысты.

Дүние жүзілік ДС¥ мәлеметтері бойынша, көптеген аурулар кезіндегі НLА-антигендерінің арасында байланысы бар. Олар: (ревматоидты, эндокринді, тері, гематологиялық, аллергиялық, неврологиялық, инфекциялық аурулар, қатерлі ісіктер және т.б. HLА-антигендерінің таралуы географиялық, этникалық, расалық т.б. факторларға байланысты болады.

Ең маңызды корреляция - ол НLА-В27 антигеннің анкилозды cпондилоартритпен (Бехтерев ауруы) байланысы. Бұл антигеннің жоғары болуы барлық этникалық топтарт тән болып шыққан. Көптеген зерттеушілердің айтуы бойынша, бұл антиген анкилозды шондилоартритпен ауыратын науқастардың 67-94% кездеседі. Сонымен қатар, басқа авторлардың айтуы бойынша, НLА-В27 ревматоидты артрит, сакроилеит, атипиялық қабыну артритінде, артропатия кезінде де кездеседі.

Эндокринді бездердің, бауырдың аутоиммунды ауруларында, жүйке жүйесі мен тері т.б. жүйелердің ауруларында НLА-В8 жиілігі жоғарылайтыны анықталған. Сонымен қатар, бұл антигеннің жиілігі Аддисон ауруында, жасөспірімдердің ювенильді диабетінде, дерматиттің герпесті түрінде, созылмалы колит, жедел гепатитге жоғарылайды.

Соңғы уақытта зерттеушілердің айтуы бойынша, НLА жүйесінің антигендері вирусты гепатит, туберкулез йерсиниоз шигеллез, дифтерия, сальмонеллез т.б. аурулармен тығыз байланысты. Вирусты гепатитте – НLА - В8 және DR3, Вw35 антигендерімен маңызды корреляциясы табылған. В гепатиттің қарқындылығы макроорганизмнің антигенді құрамымен. негізі НLА-жүйесімен тығыз байланысты: жедел гепатитте - НLА-В8 антигеннің экспрессиялануы, ал созылмалы және симптомсыз вирустасымалдаушы гепатитте – НLА-В18, туберкулез ауруында - НLА-В8, В15, В14, В27 антигендері, шигеллез, салъмонеллезде - В40/В27, бруцеллезда - В27, А2, АЗ, В7, дифтерияда - В21, В22, В35, В19 антигендері жоғарылайды. Дифтерияның токсикалық (субтоксикалық) түрінде НLА-А19, В27 жиі кездеседі, сонымен олар дифтерияның ауыр агымының маркерлері болып табылады.

Бұл саладағы ғылыми ізденістерінің үлкен көлемін гисто-сәйкестік антигендердің инсулин тәуелді қантты диабетпен (ИТҚД) байланысын зерттеу жұмыстары құрайды, Көптеген зерттеу әдістері арқылы ИТҚД В8, В16, БКЗ, БК4 антигендерімен ассоциациялық байланыстары анықталған. Барлық зерттелген популяция мен этникалық топтарда НLА-DR4 анықталған, бұл зерттеулер оны ИТҚД маркері екенін дәлелдеді. Бұл аурудың DR4 антигенімен байланысты "шартты қауіп-қатер" саны, әр зерттеу бойынша 3-4 құраған.

Аурудың "шартты қауіп-қатер" деген түсінік медицинаға НССА антигендерінің ауруға бейімділігімен немесе тозақтығымен ассоциациялық денгейін белгілеу үшін енгізілген. Соңғы жылдары, генотиптеуге өтудің нәтижесінде, 0114 нәруыздарды кодтаушы әртурлі аллельдер өздерінің қарама-қарсы көрінісімен көрінеді: аллельдің бір бөлігі ауру дамуының ассоциациясының жоғары дәрежесін игереді, ал басқасы болса протективті болады. Нәтижесінде бейімделу аллельдермен ассоциацилланған салыстырмалы қауіпі 8-ге дейін өсті.

Иммунды факторлар токсикалық жемсаудың патогенезінде де маңызды қызмет атқарады. Диффузды токсикалық жемсаумен ауыратын адамдарда В8, В35 антигендерінің көп кездесетіні анықталды.

Гломерулонефрит кезіндегі НLА әртүрлі антигендері аурудың әртүрлі қоздырғыштарымен байланысқан туралы мәліметтер бар. Әдеби мәліметтер бойынша НLА-В12 фенотипі бар адамдарда микробты этиологиялық нефрит дамңды, ал НLА-Вw35 антигендері бар адамдарда - вирусты этиологиялық нефрит дамиды. Созылмалы гломерулонефрит зерттеулері НLА.: Вw35, В18, В8, В12 антигендерінің шектелген саны бар адамдарда осы ауруға генетикалық бейімділігі бар екенін көрсетті.

Әртүрлі зерттеулердің негізінде НLА және ісіктік ауруларының антигендерінің корреляциясын зерттеуі де жүргізілді. Көптеген авторлар соңғы ісіктердің гетерогенділігімен түсіндіреді. Бірқатар зерттеулерде ракпен ауыратын адамдардың НLА-А локусының антигендерімен ассоциациясы анықталған, ал басқа зерттеулерде НLА антигендерінің В локуста таралуы анықталды және т.б. мәліметтер НLА ісікпен резистенттілігі особьтің фенотиптік резистенттілігімен байланысты екенін дәлелдеді. Өйткені особьтің гетерозиготалық жағдайы гомозиготалы особьқа қарағанда, оны популяцияда ыңғайлы биологиялық пластикалықпен қамтамасу етеді және селективті басымдылықпен тіршілікке икемділік береді. Ісік ауруларға индивидуумның резистенттілік денгейін осы заңдылық анықтауы мүмкін.

Әдеби мәліметтер бойынша HLA-B7, В12 және DR2 антигендері атопиялық аллергиялық реакциялардың болжам критерийлері ретінде қолданылатыны анықталды. Берілген маркерлер шаң аллергендеріне жоғары сезімталдыққа бейімділікті ғана көрсетеді.

НLА антигендерімен бронх демікпе арасындағы байланысқа арналған зерттеулер өте көп. Кейбір авторлардың айтуы бойынша НLА-А3 антигендерінің кездесу жиілігі жоғары, ал жас кезінде пайда болатын демікпеде НLА-В35 жиілігі төмен болған. Сонымен қатар, бронх демікпесімен ауыратын адамдарда НLА-А9, В5, В40 антигендерінің жиілігі жоғары екені анықталды.

Зерттеулер нәтижесі НLА-антигендері мен аурулардың ассоциативті байланыстары әрбір НLA-аллоантиген популяцияға сәйкес патологияның барлық түрлерінің этиологиялық факторларына организмнің сезімталдық (тұрақтылық) дәрежесі туралы генетикалық информацияны тасымалдайтындығын көрсетеді. Бұл "НLА және имундық жауап" бағытына жол ашты. Организмдегі әртүрлі НLА ерекшеліктерімен әр антигендерге жоғары немесе төмен иммундық жауап байланысты. НLА жүйесінің антигендерінің әртүрлі бөгде антигендермен корреляциясын иммунизация кезіндегі әртүрлі анатоксиндердің антидене өндіруіне тәуелді зерттеулер дәлелдейді. Отандық әдебиеттің мәліметтері антистафилотоксиндердің жоғары титрі ЖА-В17 және НLА-А1. В13, А2;В15, А2;В13, А2;В17, А2;В7, А1;В17 гаплотиптерімен байланысты екені анықталған. Қазақ популяциясында антиденелердің стафилококкты анатоксинге иммундық жауаптың төмен деңгейі НLА-А11, В17, В40 антигендерімен ассоциацияланған. Басқа мәліметтер бойынша стафилококкты пневмониямен ауыратын адамдарда ағымының ауырлығы НLА-В17 және В21 антигендерімен, ал қатерсіз ағымы НLА-В15 антигенімен корреляцияланған. Жиі ауыратын стафилококк тасымалдаушыларда НLА-В17, В41, ВЮ,7 антигендері және НLА-АЗ;В17 гаплотип жоғары жиілікпен анықталған. Сонымен қатар, дифтерия ауруы және АДС-пен иммунизацияланған донорларда дифтерияға қарсы антитоксикалық антиденелердің төмен денгейі орыс популяциясында НLА-В21, қазақ популяциясында НLА-В12 және В21 антигендерімен ассоциацияланғаны көрсетілген. Осы зерттеулердің дифтерия ауруының "жоғары қаупі" тобын құру үшін және қанның жоғары иммунды препараттарын алу мақсатымен жасанды иммунизацияға арналған донорларды сұрыптауда маңызды практикалық мәні бар.

Басқа да авторлар менингит, ірінді-септикалық жағдайлар, шигеллез, хламидиоз, сальмонеллез, клебсиеллез, йерсиниоз кезінде НLА-В27 және НLА-В35 антигендері бар адамдарда асқынулар көп кездесетінін және ауыр ағымда өтетінін анықтаған. НLА іріңді инфекциямен ассоциациялық байланысын талдау кезде ірінді микрофлораға иммунды жауаптың төмен болуы НLА-А11, В5, В15 антигендерне байланысты екені көрсетілген. Сонымен қатар, пиоиммуноген егілген адамдарда иммунды жауаптың төмен денгейі НLА-А2, В7, В18 антигендерімен ассоциацияланғаны анықталған. Бұл зерттеулердің барлығы "HLА—иммундық жауап—ауру" байланысын көрсетеді.

Қазіргі кезде НLА және аурулар арасындағы байланыс зерттеу кезінде иммундық жауапты реттеуде қызмет атқаратын НLА жүйесінің әр локустарының субтиптерін анықтау өте маңызды болып отыр.

Сонымен, тіндік антигендер мен патологияның арасындағы байланыс қалыптасу механизмдерін, ең бірінші тіндердің антигендік құрамын бақылайтын локустардың генетикалық ассоциациясына жауапты және олар ауруларға организмнің бейімділігін көрсетеді. Сонымен қатар, аурудың дамуына «екіншілік факторлар да адамның ұлты, жынысы, сыртқы коршау факторлары, тұру жері, өмір сүру жағдайы, т.б. әсерін көрсетеді.

Бас гистосәйкестік комплексінің антигендері мен әртүрлі аурулар арасындағы ассоциациялық байланыстарын зерттеулер нәтижелері практикада ауруды диагностикалау, дифференциалды диагностикалау, ағымын болжамдау және алдын алу кезінде қолдануға мүмкіндік береді.