Қалыпты иммунды супрессиялаушы емдеу

Трансплантат бітісуі табысты болу үшін, аллогенді трансплантациялау иммунды супрессияны талап етеді. Иммунсупрессиялы әсері көп кезде арнайылығы жоқ болғандықтан пайдалы емес болады, өйткені олар реципиентте жалпы иммунды супрессия арқылы инфекцияларды көбейтеді. Одан басқа, көпшілікті иммунсунды супрессиялы шаралар активтелген лимфоциттердің бөлінуін басады. Әртүрлі тез бөлінетін иммунды емес жасушаларға да (ішектің эпителиалды жасушаларында немесе сүйек көмегінің бағаналы жасушаларында) әсерін көрсететіндіктен, иммунсупрессиялы шаралар өмірге салмақты және қауіпті кедергілерге алып келуі мүмкін.

Митоздың ингибиторлары. Азатиоприн (имуран) — күшті митоздың ингибиторы, жиі тура трансплантациялаудың алдында және трансплантациядан кейін қолданылады, ол салынған тіннің аллоантигендеріне қарсы Т-лимфоцитгердің бөлінуін азайтады. Азатиоприн жасушаларға жасушалық циклдық S фазасында, инозиндық қышқылының синтезін тежейді. Инозиндық қышқылы - адениндік және гуаниндік қышқылдар пуриндарының бастаушысы болып келеді. Азатиоприн әсері арқылы Т-лимфоцитердің де, В-лимфоциттердің де бөлінуі азайады. Азатиоприн қолданған кезде аралас лимфоциттер культура реакциясы (АЛК), Т-клеткалық цитотоксикалық серпіліс және терішілік сынамалар сияқты функционалды иммундық жауап айтарлықтай азайады, ол Т-лимфоциттердің жалпы саны азайғанын куәлайды.

Кейбір кезде басқа екі ингибиторларды да қолданады - олар циклофосфамид және метотрексат деп аталатын препараттар. Циклофосфамид - ол ДНК тізбегіне қондырылып және айқаса-әрекеттесіп, ДНК тізбегін үзетін алкилдеуші препарат. Бұл қасиеті әсіресе тез бөлінетін жасушаларға қарсы өте эффективты, сондықтан қолданған кезде циклофосфамид сол процесс арқылы, трансплантаттағы Т-лимфоцитгерінің бөлінуін блоктайды. Метотрексат болса, фолий қышқылының антагонисты сияқты пуриндардың биосинтезін тежеу арқылы әсерін атқарады.

Кортикостероидтар. Холестеролдан өндірілген, кортикостероидтарға - преднизон, преднизолон, метилпреднизолон кіреді. Бұл гормондардың липофильдік құрылымы клетканың плазмалық мембранасынан өтуіне және цитозольдық рецепторларымен байланысуға себеп етеді, ары қарай кортикостероид-рецептор арқылы ядросына жетіп, транскрипция үрдісін төмендетіп немесе жоғарьшатып, ДНК. құрылысының арнайы реттегішімен байланысады.

Кортикостероидтар иммундық жауапқа әртүрлі дәрежедегі эффекттер білдіруші өте мықты қоздырушы заттарға жатады. Кортикостероидтар қолдануы айналымдағы лимфоциттер санын немесе стероидпен индукцияланған лимфоциттер лизисі арқылы, немесе лимфоцитгер циркуляциясын өзгерту арқылы азайтады.

Адамдарда кортикостероидтар айналымдағы лимфоциттерге әсер етіп, олардың санын және айырша бездің салмағын азайтады.

Кортикостероидтар тағы басқа макрофагтар және нейтрофилдер атқаратын фагоцитоз бен киллинг процесін азайтады. Кортикостероидтар әсерінен МНС II класс және макрофагтар ИЛ-1 бөлінуі азайады, бірі азайюы лайықты Т-хелперлер активтілігінің төмендеуіне алып барады.

Цитостатиктер - Циклоспорин А, ҒК506 (такролимус), Рапамицин. Циклоспорин А, ҒК.506, Рапамицин - мықты иммун-супрессивті әсері бар саңырауқұлақтың метаболиттері. Химиялық ұқсас болмаса да, циклоспорин А мен ҒК506 бір түрлі әсер көрсетеді. Бұл препараттардың екеуінде ИЛ-2 және ИЛ-2-ге жоғары-аффинді рецепторын кодтайтын гендердің транскрипциясын басып, қозғалызсыз күйдегі Т-лимфоциттердің активтілігін блоктайды.

Рапамицин құрылымы бойынша ҒК506-ға ұқсас. бірақ әсері басқаша. Ол жасушалық циклының G1 - фазасында активтелген Т-хелперлердің бөлінуі мен дамуын блоктайды. Үш айтылған препараттардың барлығы Т-хелперлердің бөлінуін басып және Т-хелперлер бетіндегі цитокиндер экспрессиясын азайтып, ары қарай лимфоциттердің эффекторлық популяцияларын, соның ішінде тұрақтамау серпілісіне қатысатын активтелген жасушаларды (баяу жүретін аса сезімталдықтың эффекторларын-ТБАС; Т-өлтіргіш, NK, макрофагтарды және В-лимфоциттерді) азайтады. Бұл үш ггрепараттардың айқын иммунсупрессивті әсері жүрек, бауыр, бүйрек және сүйек көмегін ауыстырып салғанда көрсетіледі.

Циклоспорин бүйрек. бауыр, бүйрек, жүрек және өкпенің көп уақытқа дейін бітісуін шақырады. Басқа иммунсупрессивты препараттарға қарағанда, циклоспорин қолданған кезде тіндер бітісуі 15-20%-ке жоғары болады. Әсер ететін нәтижелерге қарамастан, циклоспориннің кейбір жанама әсері болады, соның арасында бүйрекке токсикалық әсері.

ҒК506 мен Рапамицин — жаңалау препаратгар және олар ары қарай зерттелу кезінде. Ол препараттар 10-100 рет циклоспориннан күшті болғандығынан, оларды азырақ дозада қолдану керек, сол себептен олардың эффекті де циклоспориннан азырақ болады.

Лимфоидтық жүйені жалпылама сәулеге түсіру. Лимфоциттердің сәулеге аса сезімталдықты болуынан, реципиенттің лимфоциттерін алыстату үшін, сәулені трансплантациялаудың алдында қолданады. Реципиенттің лимфоидтық жүйесін жалпылама сәулеге түсіру үшін айырша без, көк бауыр, лимфа түйіндерін сәуленін, сансыз көп дозасын 200-3400 Rаd-қа дейін қолданады, трансплантацияны содан кейін жүргізеді. Тін алмастыруды реципиенттің иммундық супрессиялы кезінде жасайды. Сүйек көмегі сәулеленбегендіктен, лимфоидтық бағаналы жасушалар бөлініп, рециркуляциядағы лимфоциттерді жаңалап тұрады. Бұл жаңа түзілген лимфоциттер, салынған тіннің антигендеріне төзімділіктеу болады.

Гетерологиялы антисарысулар (антиденелер). Қазіргі кезде гетерологиялы антисарысулардың арасында негізі антилимфо-цитарлы сарысуды (АЛС) және антимфоцитарлы глобулинды (АЛГ) пайдаланады.

Антияимфоцитарлы сарысуды жануарларды аллогенді немесе ксеногенді тимоциттермен, көкбауыр жасушаларымен, немесе лимфа түйіндері жасушаларымен иммунизациялап алады. Адамда трансплнтация кезінде қолдану үшін, АЛС-ты жиі жылқы немесе қояндарды адамдардың лимфоциттерімен иммундап, алады. Трансплантациялау кезінде АЛС қолдануы айналымдағы лимфоциттердің дәрежесін азайтады (лимфопения) және жасуша тәуелді иммунитет төмендеуіне келтіреді, тағы басқа гуморалды иммунитеттің әртүрлі көріністеріне алып келеді. Бұл жағдайда, лимфоцттердің әлсіреп азайюына антиденекомплемент тәуелді лизис себеп болмайды, бұл жағдайға себепті - фагоциттердің Fс-рецепторлары арқылы, опсонин ретінде, антиденелердің лимфоциттермен байланысып, оларды фагоцитоздау.

Эксперимеиталдық жануарларда АЛС қолдану кезінде салынған бауыр, бүйрек, жүректің ұзақ уақытқа дейін бітісуі көрсетілген. Адамдарда трансплантация кезінде АЛС-ты әрқашан иммунсупрессиялы препараттармен бірге қолданады, бйткені әр адамға эффективтілігі түрлі болады. Бұл жағдайдың бір себебі — ол қан сарысудағы иммуноглобулин изотиптері түрлілігіне байланысты болуы мүмкін. Кейбір АЛС-лар лимфоциттерді алыстатуға өте белсенді, басқалары әлсіз болады. Адамдарда жылқыдан немесе қояндардан алынған АЛС қолдануға зор шек қойылу себебі - ол реципиентте бөгде антисарысуындағы антигендік детерминанталарына күшті антиденелі жауабын шақырады, соның себебінен сарысу ауыруы немесе анафилактикалық шок пайда болуы мүмкін.