Тұрақтамау серпілісінің арнайылығы мен есте сақталуы

Аллотрансплантаттың тұрақтамау уақытының ізбасарлығы әртүрлі салынған тіндерге байланысты түрленеді. Жалпы алғанда, салынған тері тіні, бүйрек немесе жүрек сияқты тамырлары бітіскен тіндерінен қарағанда, істен кейінірек шығады. Бұл уақыт бойышла айырмашьшықтарға қарамастан, тұрақтамау кезіндегі иммундық жауаптың шегін әр жағдайда иммунологиялық ерекшелік пен естелік қасиеттері көрсетеді.

Тұрақтамау серпілісі кезіндегі иммунологиялық арнайылық пен иммунологиялық зерде құрған ең алғашында П.Медавар тәжірибелерінде (таза линиялы тышқандарда) көрсеткен (29-шы сур.).

Егер А тұқымына жататьш тышқанға В тұқымының терісін салса, онда біріншілік тұрақтамау серпілісі қалыптасады. Бұл серпіліс жетілуі бойынша, тамырлар бітіскен трансплантат лимфоциттер, моноциттер және басқа қабынушы жасушалармен шоғырланады: ол нәтижесінде 6-9 күннің ішінде салынған тіндегі тамырлар бітісуінің төмендеуіне алып келеді, 10-шы күнінде - айқын некрозына, ал 14-ші күнінде - тұрақтамау серпілісінің аяқталуына. В тұқымына жататын тышқандардың терісін А тұқымының тышқандарьша қайта салу иммунологиялық естелікті көрсетеді. Бұл кезде салынған тін 4-5 күннің ішінде істен шығады. Тіндерді немесе мүшелерді қайталап салғанда, тұрақтамау серпілісі тез дамиды және оны екіншілік тұрақтамау серпілісі атайды.

Екіншілік тұрақтамау серпілісінің иммунологиялық ерекшелігін А тұқымды тышқандарға туысты емес тұқымынан, немесе В тұқымынан екінші рет терісін ауыстырып салғанда, көрсетуге болады. Бұл жағдайда, С тұқымына жататын тышқаннан салынған тері біріншілік тұрақтамау серпіліс механизмі бойынша істен шығады, ал В тұқымына жататын тышқаннан салынған терісі жылдамырақ, екіншілік тұрақтамау серпшісі түрінде істен шығады.

Жасушалық иммунитеттің тұрақтамаудағы қызметі

1950-ші жылдары А.Міtchison тәжірибе түрінде, аллотрансплантатқа қарсы иммунитетгі сарысулы антиденелер емес, адоптивті (ағылшын сөзден adopt-тасымалданған) лимфоциттер атқаратынын көрсеткен. Трансплантат тұрақтамауының эффекторлы, ең соңғы кезеңінде негізінен, Т-лимфоциттер қатысады. Мысалы, туа біткен айырша безсіз, демек функционалды Т-лимфоциттері жоқ "nudе"-тышқандар, салынған тіндерге тұрақтамау серпілісін атқара алмайды; сондықтан олар ксенотрансплантатты қабылдай алады. Басқа жағдайларда, трансплантат қабылдаған тышқандардан алынған Т-жасушалар көмегімен, сингенді (генетикалық біртекті) тышқандарға екіншілік тұрақтамау серпілісін көшіруге болады.

Т-жасушалық субпопуляциясын талдау, аллогендік тіндердің тұрақтамауына СD4⁺-те, СD8⁺-де қатысатындығын көрсетеді. Т-жасушалық субпопуляциясының СD4⁺ және СD8⁺ Т-жасушаларының қызметтері тышқан-реципиенттерде, Т-жасушалардың екеуінде әлсірететін моноююнды антиденелерді енгізіп және содан кейін тұрақтамау серпілісінің жылдамдығын өлшеп, көрсетілген. Экспериментте тек СD8⁺ субпопуляциясын алыстату, трансплантат бітісуіне қолайлы жағдай жасамағаны және бақылау тобындағы тышкандардағыдай жылдамдықпен трансплантаттың істен шыққаны (15 күнде) көрсетілген. Тек СD4⁺. популяциясын алыстату, алмастырып салған тіндің бітісу мерзімін, 15 күннен 30 күнге дейін ұзартқан. Дегенмен, Т-жасуша субпопуляциясының екеуінде алыстатқан кезінде, аллогендік трансплантаттын тұрақталуы ұзақ уақытқа дейін барған (60 күнге дейіи). Бұл зерттеулер, Т-жасушалық субпопуляциясының СD4⁺ және СD8⁺-жасушалық екеуі де, тұрақтамау қатысатынын және осы екі субпопуляциялардың қызметкерлігі айқын тұрақтамау серпілісіне әсер ететіндігін көрсетеді.

СD8+ Т-жасушаларға МНС I және II класс антигендері нысана болуы мұмкін. Сонымен бірге, егер Т-киллерлер негізі I класс антигендерге қарсы жауап атқарса, онда маңызды тұрінде Т-хелперлер Т-киллерлерге көмекші қызметін көрсетуімен, бір мезгілде, тікелей киллерлік қызметін де атқарады, негізі МНС II класс антигендеріне қарсы, одан аздау дәрежеде - I класс антигендерге қарсы. Осы себеп, трансплантат тұрақтамауындағы Т-хелперлердің маңызын көрсетеді деуге болады.

Аллогенді трансплантатқа қарсы тұрақтамау серпілісі, жоғарыда айтылғандай, сол тіндердің реципиентте жоқ антигендері болған себептен етеді. Бұл реакцияны "иесі трансплантатқа қарсы" серпілісі деп айтуға болады. Салынған тінніц тздрақтамауы, ең алдымен, сол тінде экспрессияланған аллоантигендерге (МНС-молекулаларына) қарсы жасушалық иммунитет жауабымен себептеледі. Бұл үрдіске баяуланған жоғары сезімталдықты (бұл кезде негізгі қызметті Тх 1 атқарады) және жасушатәуелділі серпілістер (бұл кезде негізгі қызметті Т-киллерлер атқарады) қатысады.

Тұрақтамау үрдісін екі стадияға бөлуге болады:

1. сезімталдану стадиясы, бұл кезде салынған тіннің аллоантигендеріне қарсы редипиенттің антигенреактивты лимфоциттерінің көбейюі анықталады;

2. эффекторлы стадиясы кезінде салынған тінде иммундық бұзылу серілісі дамиды.

Сезімталдану стадиясы. Сезімталдану кезінде СВ4⁺ және СВ8⁺ жасушалар бөгде тіндерде экспрессияланған аллоантигендерді айырып танып, содан сон көбейе бастайды, Иммуңцық жауап рестрикциялану бойынша жүреді, Т-лимфоцитгер бөгде затты, яғнй трансплантатты "өзгерген өзінікі" түрінде таниды, яғни аитигендік пептидпен модификацйяланған өз организмінін антигентаныстырушы жасушалар бетіндегі МНС өнімдерімен бірге. Рестрикция бойынша, АТЖ және Т-лимфоцитгер сингенді (генетикалық біртекті) болу керек. МНС I класс молекулалары аутологиялықты пептидтермен бөгде пептидтерді ажырата алмайды. Сол себептен, АТЖ-лардағы МНС I класс молекулалары әртүрлі эндогенді нәруыздар фрагменттерімен комплекс құра алады. Егер эндогенді нәруыздар арасында тек бөгде немесе өзгерген нәруыздар болса, сонда ғана Т-киллерлердің активтенуі және жұмысы жүретін болады. Ал МНС II класс молекулалары, негізі, экзогендік сыртқы нәруыздарар фрагменттерімен комплекс құрып, бөгде зат орнында "өзгерген өзінікін" Т-хелперлерге таныстырады. МНС II класс молекулаларымен байланысатын пептидтердің көлемі 12 -25, ал МНС І класс молекулаларымен байланысатын пептидтердің көлемі 8-10 амян қышқылының қалдықтарынан құрылады.

МНС-антигендеріне қарсы иммундық жауабына пептидлигандпен комплекс құрған екі түрлі МНС-молекуласын да айырып тануы кіреді. Жоғары айтылғандай, МНС I класс молекулаларымен байланысатын аллогендік пептидтер, негізі, жасуша ішінде синтезделетін нәруыздарға жатады, ал МНС II класс молекулаларымен байланысатын аллогендік пептидтер эндоцитоз арқылы аллогендік антигентаныстырушы жасушалармен өндірілген жалпы протеиндерге жатады. Активтеліну үшін, иесінің Т-хелперлері өздеріне сэйкесті антигендік лиганд-МНС — комплексін экспрессиялайтын антигентанушы жасушалармен байланысу керек және костимулдаушы сигнал алу керек. Салынған тінде әртүрлі жасушалары АТЖ қызметін атқарады. Көпшілік тіндерде дендритгі жасушалар бар және олар көбінесе жоғары дәрежеде МНС-комплекстің II класына жататын антигендерін экспрессиялайды, сол себебінен дендритті жасушаларды салынған тіннің негізгі АТЖ-лары деуге болады. Кейбір салынған тіндер мен мүшелер (бүйрек, айырша без, ұйқы безі) лейкоциттерінің реципиенттегі регионалдық лимфа түйіндеріне көшетіндігі анықталған. Ол донордың АТЖ популяциясы - жолаушы лейкоциттер деп аталған. Бұл жолаушы лейкоциттер дендритті жасушаларға жатады және олар жоғары денгейде МНС II класс молекулаларын экспрессиялайды (норма денгейлі МНС I класс антигендерімен бірге) және көпшілік сүтқоректілердің мидан басқа, барлық тіндерінде кең тараған. Жолаушы лейкоцитгер, донор тіндерінің МНС-аллоантигендерін экспрессиялайтындығынан, олар бөгде зат болып танылады және сол себептен, олар реципиенттін лимфа түйіндеріндегі лимфоциттерінің иммунды белсенуін стимулдайды, яғни олар реципиенттің Т-хелперлерін "тікелей" белсендіреді. Т-хелперлердің тікелей белсенденуі салынған тінде өте күшті тұрақтамау серпілісі өтуіне себеп болады. Сонымен, жолаушы лейкоциттер трансплантат тұрақталуына өте күшті әсер көрсетеді деуге болады.

Жолаушы лейкоциттер иммунды жүйеге аллоантигендерді таныстыратын жалғыз ғана жасушалар емес. Мысалы, тері немесе кейбір басқа тіндерді салган кезде, жолаушы лейкоцитгер негізгі қызметті атқармайтындығы белгіленген. Иммунды жуйеге аллоантигендерді айырып таныстыратын басқа түрлі жасушалар — Лангерганс жасушалары және қан тамырлардың эндотелиалды жасушалары да кіреді. Бұл екі түрлі жасушалар да МНС-тың I де, II де класс антигендерін экспрессиялайды.

Реципиенттің де АТЖ-лары алмастырған тінге өте алады және сол трансплантаттың бөгде аллоаятигендерін (бас гистосәйкестік молекулаларын) жұтып, өздерінің МНС-молекулаларымен өндірілген пептидтік фрагменттер түрівде иммунхабарлы лимфоциттерге таныстыра алады, яғни реципиенттің АТЖ-лары өз Т-лимфоциперің "тікелей емес" түрінде белсендіреді.

Бұл мәселе бойынша, тұрақтамауды стимулдайтын АТЖ-лар донордікі де, реципиенттікі де болуы мүмкін.

Иммунологаялық механизмдердің жүруі трансплантат ерекшеліктеріне қарай түрленеді. Мысалы, тері алмастырғанда, ол қан тамырлардың қызметін тоқтады. Тіндерге капилляр және лимфа тамырлары арқылы кешетін реципиештің лимфоциттері, салынған терінің бөгде антигендерімен соқтығысады да_; афферентті лимфа тамырлары арқылы, регионалды лимфа түйіндеріне ауысып орналасады. Регионалды лимфа түйіндеріндегі пайда болған эффекторлы лимфоциттер иммунологиялы шабуыл атқару үшін, салынған тінге қарай кері жүреді. Салынған бүйрек немесе жүректің қан тамырлар тармағы, трансплантат пен иесінің тіндерікің үлкен қан тамырларын арқылы қосылып, шапшаң бұрынғы қалпына келеді. Қан мен сүйек көмегінің лимфоциттері трансплантат аллоантигендерімен әсерлесіп, содан кейін қан тамырлары арқылы кек бауырға немесе лимфа арқылы регионалды лимфа түйіндеріне өтеді. Бұл жерде, көк бауырда немесе лимфа түйіндерде қан немесе лимфа тамырлары арқылы, кері трансплантатқа қайтатын, эффекторлы жасушалар түзіледі.

Трансплантат жасушалары бетіндеғі бөгде аллоантигендердің айырып танылуы, иесінің айқын Т-лимфоциттері бөлінуін шақырады. In vitro, бұл пролиферацияны аралас лимфоциттер дақылы (АЛД) серпілісінде көрсетуге болады. Трансплантаттың дендритті жасушалар тамырлы эндотелий жасушалар аллоантигендері, АЛД реакциясы бойынша, иесінде Т-жасушалардың айқын бөлінуін шақырады. Үлкен бөлінуші жасушалар СD4+ Т-лимфоциттерге сай болып келеді, олар шапшаң МНС II класс аллоантигендерін немесе иесінің антигентанушы жасушаларының бетінде орналасқан аллоантигендік пептидтерін айырып таниды. Сонымен, Т-хелпер популяциясының белсенділігі күшейюі, тұрақтамау серпілісіндегі әртүрлі эффекторлы механизмдер жүруінде, негізгі қызмет атқарады.

Эффекторлы стадиясы. Тұрақтамау серпілісінде бірнеше эффекторлы механизмдер қатысады. Ең маңызды қызметті баяу жүретін жоғары сезімталдық түріндегі серпілісті қатыстыратын жасуша тәуелді серпілістер және Т-өлтіргіштер тәуелді цитотоксикалық серпілістер атқарады; одан азырақ қызметті антидене және комплемент қатысу арқылы жүретін механизмдер және антидене тәуелді жасушалық цитотгоксикалық (АКЦТ) әсерлі механизмі атқарады.

Салынған тінде жасуша тәуелді серпіліс арқылы, Т-лимфоциттер мен макрофагтардың қаптап кетуін, тұрақтамау серпіліс белгісі деп айтуға болады. Гистологиялық, көп кезде, жасушалар шоғырлануы БЖЖС көріністеріне лайықты болады; ол жағдайда Т_БАС-эффекторларымен синтезделінген цитокийдер, тіндегі макрофагтар шоғырлануына алып келеді. Трансплантатта бөгде МНС I класс аллоантигендерді иесінің СD8⁺ Т-жасушалары танып, Т-өлтіргіштер-тәуелді киллинг атқарады. Көп кездерде, трансплантаттың істен шығуын СD4⁺ Т-жасушалар атқарады, бұл жағдайда олар — МНС II класс молекулаларымен рестрикцияланған цитотоксикалық жасушалар болып келеді. Бұл мәселе бойынша, трансплантат тұрақтамауында өте маңызды қызметті Тх 1 - жасушалық жауапты шақыратын НLА II класс антигендері атқарады.

Осы эффекторлық механизмдерінің әрбіреуінде, Т-хелперлер синтездейтін цитокиндер әсері негізгі қызмет атқарады.

Мысалы, ИЛ-2, IFN-у, ТNF-β тұрақтамау серіліс кезінде өте маңызды медиаторлары болып табылады. ИЛ-2 Т-лимфоциттердің көбейюіне мүмкіндік жасайды және эффекторлы Т-өлтіргіштердің соңғы пісіп жетілуіне қажет. БАС түрінде жүретін жауаптағы негізгі медиаторларына жататын IFN-у,, салынған тін ошағына макрофагтардың қаптап кетуіне және олардың ары қарай тін бұзылу кезінде белсенуін шақырады. ТNF-β салынған тіндерге тікелей цитотоксикалық активтілігін көрсетеді. МНС I және II класс молекулалар экспрессиясын шақыратын көптеген цитокиндер тұрақтамау серпілісі өтуіне себепкер болады. Барлық IFN-дар (а,β,у), ТNF-β және TNF-a МНС I класс молекулаларының экспрессиясын көбейтуге мүмкіндік жасайды, ал IFN-у II класс молекулаларының экспрессиясын көбейтуге себепкер болады. Мысалы, тәжірибелік алмастыру басында, егеуқұйрыққа салынған жүректе дендритті жасушалар МНС II класс молекулаларын экспрессиялаған жалғыз ғана жасушалар болып табылады, бірақ тұрақтамау серпілісі өсуімен, трансплантатта IFN-у синтезі тамыр мен бұлшық ет эндотелийларында да, МНС II класс молекулаларының жақсы экспрессиясын шақырады.