24) Патогенез коронарного тромбоза.
Тканевой активатор плазминогена (ТАЛ) — это белок, секретируемый эндотелиальными клетками в ответ на многочисленные пусковые факторы тромбообразования. ТАП превращает белок плазминоген в активную форму — плазмин, который в свою очередь является ферментом, катализирующим деградацию фибриновых тромбов (механизм 4 на рис. 7.1). Когда ТАП связывается с фибрином в формирующемся тромбе, его способность превращать плазминоген в плазмин возрастает в сотни раз.
ЭНДОГЕННОЕ ИНГИБИРОВАНИЕ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ И ВАЗОДИЛА ТАЦИЯ
Простациклин синтезируется и секретируется клетками эндотелия, как описано в главе 6. Он увеличивает уровень циклического АМФ внутри тромбоцита и таким образом сильно подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов (механизм 5 на рис. 7.1). Простациклин также подавляет ге-мокоагуляцию непрямым образом посредством своего мощного вазодила-тирующего действия. Вазодилатация предохраняет от тромбоза, усиливая кровоток (и предотвращая таким образом контакт между прокоагулянта-ми) и уменьшая напряжение сдвига (один из факторов активации тромбоцитов).
Эндотелий-зависимый фактор релаксации/оксид азота (ЭЗФР-NO) также секретируется клетками эндотелия, как это показано в главе 6. Он локально ингибирует активацию тромбоцитов (механизм 5 на рис. 7.1) и действует также как мощный вазодилататор.
Патогенез коронарного тромбоза
В норме вышеописанные механизмы противодействуют спонтанному образованию тромба внутри сосуда. Однако ассоциированные с атеросклерозом отклонения могут перевесить эти защитные механизмы и привести к коронаротромбозу и окклюзии сосуда (рис. 7.2). Атеросклероз способствует формированию тромба посредством: 1) разрыва бляшки, в результате чего тромбогенные вещества входят в соприкосновение с форменными элементами крови и 2) дисфункции эндотелия с потерей нормальных защитных антитромботических и вазодилатирующих свойств.
Разрыв атеросклеротической бляшки считается основным пусковым фактором коронаротромбоза. Причины, приводящие к разрыву бляшки, видимо, являются многофакторными и включают: 1) химические факторы, увеличивающие вероятность разрыва бляшки, и 2) физические повреждения бляшек. Бляшки имеют внешнюю фиброзную покрышку, которая окружает некротическое ядро, нагруженное липидами. Доказано, что вещества, высвобождаемые из лейкоцитов внутрь бляшки, могут нарушать целостность фиброзной покрышки. Например, Т-лимфоциты вырабатывают гамма-интерферон, который ингибирует синтез коллагена гладкомышечными клетками и, таким образом, уменьшает прочность фиброзной покрышки. Кроме того, клетки внутри атеросклеротических бляшек продуцируют ферменты (например, коллагеназу и желатиназу), которые способствуют деградации интерстициального матрикса, дестабилизируя далее структуру бляшки. Ослабленная, с тонкой покрышкой бляшка подвержена разрывам (особенно в зоне плеча, то есть ее границы с нормальной стенкой артерии, испытывающей особое напряжение), как спонтанным, так и под действием физических факторов, таких как давление крови в сосуде и воздействие со стороны работающего миокарда.
Инфаркты иногда развиваются под действием определенных триггер-ных факторов, таких как чрезмерная физическая нагрузка или психоэмоциональный стресс. Активация симпатической нервной системы в этих ситуациях повышает артериальное давление, частоту сердечного ритма и силу желудочковых сокращений, а все эти факторы могут повреждать атеросклеротическую бляшку, вызывая ее трещины и разрывы. Помимо этого, инфаркты наиболее часто развиваются в ранние утренние часы. Вероятно, это связано с тем, что уровень ключевых физиологических стрессорных факторов (систолического артериального давления, вязкости крови и адреналина в плазме) наиболее высок в это время суток, способствуя разрыву уязвимых бляшек.
Как только происходит разрыв бляшки, контакт с субэндотелиальным коллагеном активирует тромбоциты, и тканевый фактор запускает каскад свертывания крови; все вместе взятое ведет к образованию тромба (рис. 7.2). Кровоизлияние в бляшку , которое также может возникнуть во время разрыва бляшки, может еще больше увеличить ее размер и дополнительно сузить просвет коронарной артерии.
Фиброзная бляшка с фиксированным к ней неокклюзирующим тромбом сужает просвет сосуда и может таким образом вызывать турбулентный ток крови через артерию. Последний подвергает циркулирующие тромбоциты значительному напряжению сдвига и таким образом активирует их, способствуя их агрегации. Далее, внезапные изменения геометрии бляшки (например, кровоизлияние в бляшку) могут дополнительно сужать просвет и усиливать напряжение сдвига и активацию тромбоцитов.
Из активированных тромбоцитов высвобождается содержимое их гранул, которое включает активаторы агрегации тромбоцитов (например, АДФ, фибриноген), активаторы каскада гемокоагуляции (например, фактор Va) и вазоконстрикторы (например, тромбоксан и серотонин). За счет вклада агрегации тромбоцитов в формирующийся тромб просвет сосуда суживается еще больше.
В процессе тромбообразования тромбоцитарные факторы (например, тромбоксан и серотонин), а также содержащийся внутри формирующегося сгустка тромбин стимулируют вазоконстрикцию. В норме сосуды отвечают на тромбоцитарные стимулы вазодилатацией, так как эти вещества способствуют высвобождению эндотелием ЭЗФР-NO и простациклина, влияния которых преобладают над прямым вазоконстрикторным эффектом (см. рис. 6.4). Однако в условиях атеросклероза и снижения продукции эндотелиальных вазодилататоров вазоконстрикция бесконтрольно прогрессирует. Подобным образом содержащийся внутри формирующегося сгустка тромбин при дисфункции эндотелия вызывает выраженный спазм гладкомышечных клеток. Вазоконстрикция вызывает скручивание сосуда, которое может усугублять разрыв бляшки или вызывать транзи-торную окклюзию стенозированного сосуда за счет повышения тонуса артерии. Снижение коронарного кровотока, вызванное вазоконстрик-цией, замедляет вымывание белков свертывающей системы, что также повышает тромбогенность.
Дисфункция эндотелия, которая отмечается даже при умеренном атеро-склеротическом поражении коронарных артерий, также повышает вероятность тромбообразования. При дисфункции клетки эндотелия продуцируют сниженные количества вазодилататоров (то есть ЭЗФР-NO и простациклина) и, таким образом, преобладает относительная вазоконстрикция (рис. 7.2). Более того, ЭЗФР-NO и простациклин являются естественными ингибиторами активации тромбоцитов. Таким образом, при их сниженной продукции в условиях дисфункции эндотелия теряется важная защита от тромбообразования.