39. Оценка качва готовой продукции, проверка целостности после запайки и стерилизации, понятие стерильной серии, проверка апирогенности, рн растворов, цветности, колич содержание дв.

В соответствии с этим химическую стойкость ампульного стекла проверяют в производственных условиях по изменению рН воды, помещенной в ампулы (которые затем запаиваются), после их автоклавирования при 120°С в течение 30 мин по отношению к рН исходной дистиллированной воды.

Термическую стойкость ампульного стекла проверяют по целостности ампул, заполненных водой, запаянных и подвергнутых стерилизации в тех же условиях, что и при определении химической стойкости.

Проверка герметичности ампул

После стерилизации контроль герметичности ампул проводится путем немедленного полного погружения ампул в кассетах в емкость с раствором метиленового синего на 20-25 минут, создают давление 100±20 кПа, затем его снижают. Ампулы с попавшим подкрашенным раствором бракуют. Герметичные ампулы упаковывают. Прозрачность. Растворы должны быть прозрачными, по срав­нению с водой для инъекций или соответствующим раствори­телем, если нет других указаний в частных статьях.

Окраска. Окраску лекарственных средств для парентерально­го применения определяют путем сравнения с эталонами цвет­ности в соответствии со статьей «Определение окраски жид­костей» или указаниями частных статей.

Объем инъекционных растворов в сосудах должен быть боль­ше номинального.

В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и бо­лее — калиброванным цилиндром при температуре (20±2) °С.

Таблица

Объем инъекционных растворов в сосудах

Номиналь- ный объем, мл	Объем заполнения, мл		Количество сосудов для контроля заполнения, шт.
	невязкие растворы	вязкие растворы
1,0	1,10	1,15	20
2,0	2,15	2,25	20
5,0	5,30	5,50	20
10,0	10,50	10,70	10
20,0	20,60	20,90	10
50,0	51,0	51,50	5
Более 50	На 2 % более номинального	На 3 % более номинального

Испытание на механические включения лекарственных средств для парентерального применения проводят по соответствующим инструкциям, утвержденным Министерством здравоохранения СССР.

Определение средней массы сухих лекарственных средств для парентерального применения проводят путем взвешивания порознь 20 предварительно вскрытых сосудов с точностью до 0,001 г. Удаляют содержимое промыванием водой или соответ­ствующим растворителем и сушат при температуре 100—105 °С в течение одного часа. Сосуд и укупорочные средства вновь взвешивают. Рассчитывают среднюю массу 20 сосудов и массу содержимого каждого сосуда.

Отклонение массы содержимого одного сосуда от средней массы, указанной в разделе «Состав на одну упаковку», дол­жно соответствовать табл. 7, но не превышать ±15 %. Если в двух сосудах отклонение превышает допустимое, но не более ±15 %, определение повторяют еще в 40 сосудах, в каждом из которых не должно быть отклонения более допустимого в табл.

Таблица

Отклонение массы содержимого одного сосуда

Содержимое сосуда, г	Допустимые отклонения, %
0,1 и менее Более 0,1 и менее 0,3 0,3 и более	±10,0 ± 7,5 ± 5,0

Отклонение средней массы содержимого 20 сосудов не должно превышать ±5 % от указанного в частных статьях номинального количества.

Для стерильных сухих лекарственных средств для инъекций и суспензий при массе содержимого сосуда 0,05 г и менее про­водят испытание однородности дозирования. Испытанию подвер­гают содержимое 10 сосудов порознь по методикам количествен­ного определения, указанным в частных статьях. Содержание действующего вещества не должно отклоняться от номинально­го более чем на ±15 %. Если не более чем в одном сосуде от­клонение превышает ±15 %, но не более ±25 %, проводят до­полнительное испытание в 20 сосудах. Отклонения содержания действующего вещества более ±15 % не должно быть ни в од­ном из 20 сосудов.

Суспензии для парентерального применения после встряхива­ния не должны расслаиваться в течение не менее 5 минут, если в частных статьях нет других указаний. Суспензия должна сво­бодно проходить в шприц через иглу № 0840, если нет других указаний в частных статьях. Суспензии не вводят в кровеносные и лимфатические сосуды и спинномозговой канал; эмульсии не вводят в спинномозговой канал.

ИСПЫТАНИЕ НА ПИРОГЕННОСТЬ

Испытание проводят на здоровых кроликах обоего пола, не

альбиносах, массой 2-3, 5 кг, содержавшихся на полноценном

рационе. Каждый кролик должен находиться в отдельной клетке в

помещении с постоянной температурой. Колебания температуры не

могут превышать +/-3 град. С. При уборке клеток и взвешивании

животных их оберегают от возбуждения (избегать шума и резких

движений).

В течение недели, предшествующей опыту, кролики не должны

терять в массе. Взвешивание их проводят до дачи корма не менее 3

раз через день. Животные, теряющие в массе, к опыту непригодны. В

течение 3 сут перед испытанием у каждого подопытного кролика

измеряют температуру. Измерения проводят ежедневно утром до дачи

корма при помощи медицинского ртутного или электротермометра,

позволяющего определить температуру с точностью до 0,1 град. С.

Датчик термометра вводят в прямую кишку на глубину 7-9 см (в

зависимости от массы кролика) за внутренний сфинктер на время,

необходимое для достижения максимальной температуры. Исходная

температура подопытных кроликов должна быть в пределах 38,5-39,5

град. С. Животные с более высокой или более низкой температурой

для опыта непригодны. Кроме того, кроликов, впервые

предназначаемых для испытания лекарственных средств, проверяют на

реактивность путем внутривенного введения 10 мл/кг 0,9%

стерильного непирогенного раствора натрия хлорида,

соответствующего требованиям фармакопейной статьи. В случае

изменения температуры у кроликов более чем на +/-0,4 град. С

животные считаются непригодными для опыта.

Не позднее чем за 18 ч до опыта кроликов переводят в

помещение, в котором осуществляют испытание на пирогенность. Оно

должно проводиться в отдельной комнате с постоянной температурой,

не отличающейся от температуры помещения, в котором кролики

постоянно содержались до опыта, более чем на +/-2 град. С, и с

колебаниями во время испытания, не превышающими 2 град. С,

изолированной от шума, в спокойной обстановке. Вечером накануне

опыта у животных отбирают остаток корма. До и во время опыта

животные корма не получают (воду дают без ограничения).

Если нет других указаний в частной статье, для испытания

отбирают не менее 2 флаконов или ампул от каждой серии, содержащей

от 1000 до 10000 флаконов или ампул. При количестве в серии

флаконов или ампул более 10000 отбирают по 3 флакона или ампулы от

каждой серии. Из отобранных флаконов или ампул готовят общий

раствор (смешанная проба). От серии, содержащей до 1000 флаконов

или ампул, для испытания отбирают по 1 флакону или ампуле.

Вода для инъекций или другие применяемые растворители, а также

шприцы и иглы должны быть стерильными и непирогенными. Испытуемые

лекарственные средства должны быть стерильными. Их вводят кроликам

в ушную вену. Другие пути введения указывают в частной статье на

лекарственное средство. Для каждого кролика берут отдельную иглу.

Растворы испытуемых лекарственных средств, подогретые до 37 град.

С (при отсутствии других указаний в частных статьях), вводят в

количествах и растворителях, предусмотренных соответствующими

частными статьями. Для испытания на пирогенность воды для инъекций

предварительно готовят из нее изотонический 0,9% раствор натрия

хлорида. Натрия хлорид должен быть стерильным и непирогенным, что

обеспечивается воздушным методом его стерилизации при температуре

180 или 200 град. С в течение от 30 до 60 мин в зависимости от

массы образца. Шприцы, иглы и необходимую стеклянную посуду

стерилизуют этим же методом при температуре 180 град. С в течение

60 мин. Количество вводимого изотонического 0,9% раствора натрия

хлорида составляет 10 мл на 1 кг массы кролика. Все количество

раствора, предварительно нагретого до 37 град. С, вводят в течение

2 мин.

Испытуемый раствор проверяют на 3 кроликах. Группа должна

состоять из животных, близких по массе (отличающихся не более чем

на 0,5 кг). Перед введением раствора у кролика дважды с интервалом

30 мин измеряют температуру. Различия в показателях температуры не

должны превышать 0,2 град. С. В противном случае кролик для

испытания не используется. Результат последнего измерения

принимают за исходную температуру. Раствор вводят не позднее чем

через 15-30 мин после последнего измерения температуры.

Последующее измерение температуры при внутривенном введении

испытуемого раствора проводят 3 раза с промежутками в один час.

При других путях введения - 5 раз с промежутками в один час, если

в частной статье нет других указаний.

Воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают

непирогенными, если сумма повышений температуры у 3 кроликов

меньше или равна 1,4 град. С. Если эта сумма превышает 2,2 град.

С, то воду для инъекций или раствор лекарственного средства

считают пирогенными. В случаях, когда сумма повышений температуры

у 3 кроликов находится в пределах от 1,5 до 2,2 град. С, испытание

повторяют дополнительно на 5 кроликах. В этом случае воду для

инъекций или раствор лекарственного средства считают

непирогенными, если сумма повышений температуры у всех 8 кроликов

не превышает 3,7 град. С. Если же эта сумма равна 3,8 град. С или

больше, воду для инъекций или раствор лекарственного средства

считают пирогенными.

В частной фармакопейной статье могут быть указаны другие

пределы отклонения температуры.

Если в частной статье на лекарственное средство нет других

указаний, случаи понижения температуры у кроликов принимают за

нуль.

Кролики, бывшие в опыте, могут быть использованы для

определения пирогенности повторно, но не ранее чем через 3 сут,

если введенный им до этого раствор лекарственного средства или

вода для инъекций были непирогенными. Если же введенный раствор

лекарственного средства или вода для инъекций оказались

пирогенными, кролики могут быть использованы для дальнейших опытов

через 2 нед. При повышении температуры у кроликов в подобных

случаях на 1,2 град. С и более они используются через 3 нед. Если

исследуемые вещества обладают антигенными свойствами, то одних и

тех же кроликов нельзя использовать для испытания повторно (если

нет специальных указаний в частной статье).

Примечания. На основании опыта контроля на пирогенность

медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) допускаются

следующие особенности при испытании этих препаратов.

1. Испытание МИБП проводят на кроликах массой 1,5-2,5 кг.

2. Проверка реактивности кроликов является необязательной.

3. Термометр вводят в прямую кишку на глубину 5-7 см (в

зависимости от массы кролика).

4. Понижение температуры учитывают так же, как ее повышение.

5. Кролики, бывшие в опыте, могут быть использованы для

определения пирогенности повторно (но не более 3 раз) с интервалом

2-3 сут, если ранее введенный препарат был непирогенным. Если

введенный препарат оказался пирогенным, кролики не могут быть

использованы повторно.

40. Виды механических загрязнений и причины их наличия в ампулах. Новообразования в ампулах. Контроль чистоты инъекционных растворов. Возможность объективного автоматического контроля чистоты инъекционных растворов в ампулах

Кажд. амп. д.б. просмотрена на налич. механ. примесей. Осущ. невооруж. глазом в затемнён.помещен. на бел. и чёрн. фоне, освещён. эл. лампочкой на расстоян от глаз 25 см. Направлен. оптич. оси просмотра относ. ист. света 90^о. Техника контроля. Контролёр вносит амп. в зону просмотра вверх донышками и просматрив. на бел.ичёрн. фоне. Затем переворач. вниз донышками и так же просматрив. Приб. для контроля чистоты амп. Содержим.амп. освещается ист. света при пом. конденсатора и прекцион. объектива. Освещён.объект рассматрив. под углом 90^о при пом. объектива и телекамеры. Т.к. светорассеиван. чист.р-ров мало, то он восприним. как чёрн. фон. Если в эту зону попад. ч-ца загрязнен. – светов. вспышка, кот. восприним. телекамерй катодом фотоумножителя и преобраз. в эл. сигнал. Срабатывает бракующ. мех-м. Р-р в амп. привод.во вращ. движен.

Выпускются приборы с разл. мех-мом контроля чистоты. 1. Галоген.лампа наход. в фокусе зеркала и образ. параллельный пучок лучей. Амп. раскручив. короткое время. Затем вращен. тормозится. Содержим.амп. крутится и увеличив. с пом. оптич. системы. Изображен.перед. в фотоприёмник. Грязь вызыв. в фотоприёмн. сигналы перемен. напряжен., по амп. кот.провод. отбраковка амп. 2. Отбрасыван. инородн. ч-ц к стенкам амп. и фиксац. этого момента просвечиванием амп. ч/з дно лучом света. В момент просвечиван. камера снимаеи освещён.часть амп. Имеется 2 телекамеры, кот.фиксир. инородн. ч-цы. Изображен.регистрир. ЭВМ и регистрир. ч-цы, кот.более запрограммированного размера. 3. Фотокамера с подсветом контролир. посторон. ч-цы, опалесценц. р-ра и отлич. царапины на стенках ампул. Зажатая в потронеамп. раскручив. и внезапно останавл., освещаясь при этом лучом света. Фотокамера делает мгновенные снимки, кот.сравнив. с эталонными. 4. Обнаруж. с пом. УЗК и лазера.

. Проверка чистоты ампульного р-ра проводится на отсутствие мех. Загрязнений осуществляется невооружённым глазом в затемнённом помещении на белом или черном фоне,освещенных электрической лампочкой на 60 ватт.Расстояние глаз контролера до да ампул 25см,напровление оптической оси просмотра относительно ист. света 900.Контролёр должен иметь зрение единицу, возможна компенсация зрения за счёт очков.Техника контроля: контролёр просматривает ампулу на а белом и черном фоне вверх и вниз донышком,недолжно быть не каких мех включений. Созданы приборы для контроля чистоты ампул и жидкости в потоке.Содержимое ампул или же струя р-ра освещается ист. света.Освещённый объём рассматривается под углом 900при помощи объектива и фотоумножителя. Т. к. светорассеивание чистым растворам ничтожно,то он воспринимается как чёрный фон. Если же в эту зону попадает частица загрязнения,то она из-за отражения дает светавую вспышку, кот. восприним. фотоумножителем и преобразуется в электрич. сигнал,затем анализируется и срабатывает бракирующий мех-зм.

Американская фирма «Лаксо» выпускает автоматическую с-му для контроля кач-ва содержимого ампул –«Оптический глаз». ОНА контролирует посторонние частицы,опалесценцию р-ра и отличает царапины на стенках ампулы.Принцип работы системы заключ. В том ,что зажатая в патроне ампула или флакон раскручивается и внезапно останавливается,освещаясь при этом лучом света-с-ма делает несколько снимков, кот. Сравниваются с эталонными. Производительность 1800-4500 ампул в час. Отбракованные ампулы удаляются автоматически. Также имеются приборы для определения загрязнений в потоках жидкостей работающих по принципу ультразвукавого обнаружения частиц и лазерных приборов. Приборы определяют от 100 до 30000 частиц размером 0,7 мкм и более. Импульс достигает частицы, отражается и фиксируется датчиком-это приборы автоматического объективного контроля.