Биосинтез холестерина

Клетки печени синтезируют 80% всего холестерина, примерно 10% холестерина синтезируется в слизистой кишечника. Холестерин синтезируется не только для себя, но и на «экспорт».

Митохондрии являются держателем субстрата для синтеза холестерина. Ацетил-КоА выходит в виде цитрата и ацетоацета.

Синтез холестерина идет в цитоплазме и включает 4 стадии.

1 стадия – образование мевалоновой кислоты:

2 стадия – образование сквалена (30 атом С)

Эта стадия (как и 1) начинается в водной фазе клетки, а заканчивается в мембране эндоплазматического ретикулума образованием водо-нерастворимого сквалена.

Затрачивается 6 молей мевалоновой кислоты, 18 АТФ, НАДФ НН с образованием цепочечной структуры из 30 С – сквалена.

3 стадия – циклизация сквалена в ланостерин.

4 стадия – превращение ланостерина в холестерин.

Холестерин – циклический ненасыщенный спирт. Содержит ядро циклопентан-пергидрофенантрена.

Регуляция биосинтеза холестерина

При высоком содержании холестерина, он угнетает активность фермента -гидрокси- -метилурацил-КоА-редуктазы и синтез холестерина тормозится на стадии образования мевалоновой кислоты – это первая специфическая стадия синтеза. -гидрокси- -метилурацил-КоА, не пошедший на синтез холестерина может пойти на синтез кетоновых тел. Это регуляция по типу обраьной отрицательной связи.

Транспорт холестерина

В плазме крови здоровых людей содержится 0,8 – 1,5 г/л ЛОНП, 3,2 – 4,5 г/л ЛНП и 1,3 – 4,2 г/л ЛВП.

Липидный компонент практически всех ЛП представлен наружной оболочкой, которая образована монослоем ФЛ и холестерина и внутренним гидрофобным ядром, состоящим из ТГ и холестеридов. Кроме липидов ЛП содержат белок – аполипопротеиды А, В или С. Свободный холестерин, находящийся на поверхности ЛП, легко обменивается между частицами: меченый холестерин, введенный в плазму в составе одной группы ЛП, быстро распределяется между всеми группами.

ХМ формируются в эпителиальных клетках кишечника, ЛОНП и ЛВП независимо друг от друга образуются в гепатоцитах.

ЛП обмениваются своим холестерином с мембранами клеток, особенно интенсивный обмен идет между ЛП и гепатоцитами, на поверхности которых есть рецепторы для ЛПНП. Процесс переноса холестерина в гепатоциты требует энергии.

	Х олестерин
	Экзогенный		Эндогенный
Х олестерин Ж КТ		Пищевой
		Холестерин слизистой кишечника
		Холестерин желчи

Судьба холестерина в клетке

1. Связывание ЛНП с рецепторами фибробластов, гепатоцитов и др. клеток. На поверхности 1 фибробласта содержится 7500 – 15000 рецепторов, чувствительных к холестерину. Рецепторы для ЛНП содержат эндотелиальные клетки, клетки надпочечников, яйцеклетки, разнообразные раковые клетки. Связывая ЛНП, клетки поддерживают определенный уровень этих ЛП в крови. У всех обследованных здоровых людей интернализация ЛНП неизбежно сопровождается и связыванием с рецепторами клеток. Связывание и интернализация ЛНП обеспечивается одним и тем же белком, входящим в состав рецепторов ЛНП. В фибробластах больных с семейной гиперхолестеринемией, дефицитных по рецепторам ЛНП интернализация их редко угнетается.

2. ЛНП с рецептором подвергается эндоцитозу и включается в лизосомы. Там ЛНП (аполипопротеиды, холестериды) распадаются. Хлороквин – ингибитор лизосомального гидролиза подавляет эти процессы.

3. Появление в клетках свободного холестерина ингибирует ОМГ-КоА-редуктазу снижает эндогенный синтез холестерина. При концентрации ЛНП > 50 мкг/мл синтез холестерина в фибробластах подавляется полностью. Инкубация лимфоцитов 2-3 мин с сывороткой, освобожденной от ЛНП, увеличивает скорость синтеза холестерина в 5-15 раз. При добавлении ЛНП к лимфоцитам синтез холестерина замедляется. У больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией снижения синтеза холестерина в клетках не происходит.

4. В клетках, способных превращать холестерин в другие стероиды ЛНП стимулирует синтез этих стероидов. Например, в клетках коры надпочечников 75% прегненалона образуется из холестерина, поступающего в составе ЛНП.

5. Свободный холестерин увеличивает активность ацетил-КоА-холестерилацилтрансферазы (АХАТ), приводя к ускоренной реэтерификации холестерина с образованием в основном олеата. Последний иногда накапливается в клетках в виде включений. Вероятно биологический смысл этого процесса заключается в борьбе с накоплением свободного холестерина.

6. Свободный холестерин снижает биосинтез рецептора ЛНП, который тормозит захват ЛНП клеткой и тем самым защищает ее от перегрузки холестерином.

7. Накопленный холестерин проникает в фосфолипидный бислой цитоплазматической мембраны. Из мембраны холестерин может перейти в ЛВП, циркулирующие с кровью.