Окисление холестерина.

Единственным процессом, необратимо удаляющим холестерин из мембран и ЛП является окисление. Оксигеназные системы обнаружены в гепатоцитах и клетках органов, синтезирующих стероидные гормоны (кора надпочечников, семенники, яичники, плацента).

Существуют 2 пути окислительного превращения холестерина в организме: один из них приводит к образованию желчных кислот, а другой к биосинтезу стероидных гормонов.

На образование желчных кислот расходуется 60-80% всего ежедневно образующегося холестерина, к то время как на стероидогенез – 2-4%.

Окислительное превращение холестерина в обеих реакциях протекает по многоступенчатому пути и осуществляется ферментной системой, содержащей различные изоформы цитохрома Р₄₅₀. Характерной чертой окислительных превращений холестерина в организме является то, что его циклопентанпергидрофенантреновое кольцо не расщепляется и выводится из организма в неизменном виде. В противоположность этому боковая цепь легко отщепляется и метаболизирует.

Окисление холестерина в желчные кислоты служит основным путем выведения этой гидрофобной молекулы. Реакция окисления холестерина является частным случаем окисления гидрофобных соединений, т.е. процесса лежащего в основе детоксифицирующей функции печени.

Неполярная молекула в пространстве

мембраны

окисление в монооксидазных системах печени и других органов

Полярная молекула в водном пространстве

клетки

Э терификация конъюгация связанные белки

Экскреторные органы

Моноокисдазная система.

Содержит цитохром Р₄₅₀ способный активировать молекулярный кислород (при участии НАДФН) и использует один из его атомов для окисления органических веществ, а второй для образования воды.

С₂₇Н₄₅ОН + НАДФН + Н⁺ + О₂ С₂₇Н₄₄(ОН)₂ + НАДФ + Н₂О

Лимитирующим является первый этап реакции (гидроксилирования в положении 7).

В печени из холестерина синтезируются первичные желчные кислоты (путь окисления холестерина). В просвете кишечника из них образуются вторичные желчные кислоты (под влиянием ферментативных систем микроорганизмов).

Первичными желчными кислотами являются холевая и дезоксихолевая. Здесь же они эстерифицируются глицином или таурином, превращаются в соответствующие соли и в таком виде секретируются в желчь.

Вторичные желчные кислоты возвращаются в печень. Этот цикл называется энтерогепатической циркуляцией желчных кислот обычно каждая молекула совершает в сутки 8-10 оборотов.

Уменьшение поступления желчных кислот в печень в результате дренирования желчного кровотока или применения ионообменных смол стимулирует биосинтез желчных кислот и 7 - гидроксилазу. Введение в диету желчных кислот, наоборот, угнетает желчегенез и ингибирует активность фермента.

Под действием холестериновой диеты желчегенез у собак увеличивается в 3 – 5 раз, у кроликов и морских свинок такого увеличения не наблюдается. У больных атеросклерозом отмечено снижение скорости окисления холестерина печени. Вероятно это снижение является патологическим звеном развития атеросклероза.

Другой путь окисления холестерина приводит к образованию стероидных гормонов несмотря на то, что в количественном отношении он составляет всего несколько процентов обменивающегося холестерина. Это очень важный путь его использования. Холестерин является основным предшественником всех стероидных гормонов в надпочечниках, яичниках, семенниках и плаценте. Цепь биосинтеза включает множество гидроксилазных реакций, катализируемых изоформами цитохрома Р₄₅₀. Скорость процесса лимитируется его первой реакцией расщепления боковой цепи. Несмотря на, небольшой количественный вклад стероидогенеза в валовое окисление холестерина угнетение этого процесса в пожилом возрасте длящемся долгие годы может постепенно приводить к накоплению холестерина в организме и развитию атеросклероза.

В коже из дегидрированного холестерина под действием УФ-лучей образуется витамин D₃, затем он транспортируется в печень.

В неизменном виде холестерин секретируется желчью. В желчи его содержание доходит до 4 г/л . Холестерин желчи это 1/3 холестерина кала, 2/3 его составляет не всосавшийся холестерин пищи.

Метаболизм кетоновых тел.

Ацетил-КоА, образовавшийся при окислении жирных кислот, сгорает в цикле Кребса или используется для синтеза кетоновых тел. К кетоновым телам относятся: ацетоацетат, -окусибутират, ацетон.

Кетоновые тела синтезируются в печени из ацетил-КоА.

Холестерин в патологии.

1. Холестериноз – изменения содержания холестерина в организме.

1. Не осложненный холестериноз – (физиологическое старение, старость, естественная смерть) проявляется накоплением холестерина в плазматических мембранах клеток в связи с уменьшением синтеза стероидных гормонов (стероидогенеза).

2. Осложненный – атеросклероз в форме ишемической болезни сердца (инфаркт миокарда), ишемия мозга (инсульт, тромбоз), ишемия конечностей, ишемии органов и тканей, связанный с уменьшением желчегенеза.

2. Изменения содержания холестерина в плазме крови.

1. Семейная гиперхолестеринэмия – обусловлена дефектом рецепторов для ЛНП. В результате холестерин не поступает в клетки и накапливается в крови. Рецепторы по химической природе являются белками. В результате развивается ранний атеросклероз.

3. Накопление холестерина в отдельных органах и тканях.

Болезнь Вольмана – первичный семейный ксантоматоз – накопление эфиров холестерина и триглицеридов во всех органах и тканях, причина дефицит лизосомальной холестеринэстеразы. Ранняя смерть.

Семейная гиперхолестенинэмия или -липопротеинэмия. Нарушается поглощение ЛНП клетками, повышается концентрация ЛНП, а также холестерина. При -липопротеинэмии наблюдается отложение холестерина в тканях, в частности в коже (ксантомы) и в стенках артерий. Отложение холестерина в стенках артерий главное биохимическое проявление атеросклероза. Вероятность заболевания атеросклерозом тем выше, чем больше отношение концентраций ЛНП и ЛВП в крови (ЛНП снабжает клетки холестерином, ЛВП удаляет из них избыток холестерина). Холестерин образует в стенках сосудов бляшки. Бляшки могут изъязвляться и язвы зарастают соединительной тканью (образуется рубец), в которую откладываются соли кальция. Стенки сосудов деформируются, становятся жесткими, нарушается моторика сосудов, суживается просвет вплоть до закупорки.

Гиперхолестеринемия – главная причина отложения холестерина в артериях. Но важное значение имеют также первичные повреждения стенок сосудов. Повреждения эндотелия могут возникать в следствие гипертонии, воспалительных процессов.

В области повреждения эндотелия в стенку сосудов проникают компоненты крови, в том числе липопротеиды, которые поглощаются макрофагами. Мышечные клетки сосудов начинают размножаться и тоже фагоцитировать липопротеиды. Ферменты лизосом разрушают липопротеиды, кроме холестерина. Холестерин накапливается в клетке, клетка гибнет, а холестерин оказывается в межклеточном пространстве и инкапсулируется соединительной тканью – образуется атеросклеротическая бляшка.

Между отложением холестерина в артериях и липопротеидами крови происходит обмен, но при гиперхолестеринемии преобладает поток холестерина в стенки сосудов.

Методы профилактики и лечения атеросклероза направлены на уменьшение гиперхолестеринемии. Для этого применяют малохолестериновую диету, лекарства увеличивающие эксткрецию холестерина или ингибирующие его синтез, прямое удаление холестерина из крови методом гемодиффузии.

Холестирамин связывает желчные кислоты и исключает их из кишечно-печеночного кровобращения, что приводит к усилению окисления холестерина в желчные кислоты.

97