Контрольні запитання до теми 5.2

1. Який критерій покладено в основу класифікації хвороб за Н.П. Бочковим?

2. Назвіть групи патологій за Н.П. Бочковим та ілюструйте їх прикладами.

3. Обґрунтуйте класифікацію спадкових захворювань на основі первинного патогенетичного механізму.

5.3. Загальна характеристика спадкових патологій

Не дивлячись на різноманіття клінічної картини спадкових захворювань, можна виділити їх загальні риси, які дадуть підстави стверджувати або заперечувати наявність патології у обстежуваної людини. Основою формування загальних клінічних характеристик різних форм спадкових патологій є генетичний контроль ключових ланок обміну речовин та морфогенних процесів.

Первинною ланкою перебігу спадкових патологій є генні мутації та порушення структури або кількості хромосом.

Особливості патогенезу спадкових захворювань в основному визначаються трьома чинниками: характером пошкодження спадкових структур, генетично визначеними морфо-фізіологічними особливостями організму та дією факторів навколишнього середовища. Ці чинники і обумовлюють індивідуальний характер перебігу патологічних процесів у кожному конкретному організмі.

Хоча спадкові захворювання, як і будь-які інші хвороби, мають свої характерні риси, жодну з приведених нижче особливостей не можна розглядати як щось абсолютне, бо тільки наявність характерних рис в сукупності дозволяє прогнозувати спадкову патологію у пацієнта.

5.3.1. Основні властивості спадкових патологій

Генні патології. Мутаційна зміна нуклеотидної послідовності у молекулі ДНК є причиною моногенних спадкових хвороб. Специфіка патогенезу моногенних захворювань визначається особливостями хімічної природи первинного продукту гена, обумовленими конкретною мутацією, і тією роллю, яку цей продукт грає в життєдіяльності організму. При одних мутаціях, що обумовлюють повну відсутність необхідної організму речовини (наприклад, соматотропного гормону або цитохрому-450), нормальний розвиток організму або утруднений, або неможливий. За інших мутацій, що приводять до дефіциту біологічно активної речовини або структурного білка, виникають захворювання, що характеризуються розладом структури та функції окремих тканин, органів або фізіологічних систем.

Описані варіанти патогенезу моногенних (менделюючих) захворювань надзвичайно різноманітні, що переважно визначається величезним числом порушень біохімічних реакцій, які здійснюються в організмі. Не дивлячись на це, виділені деякі загальні закономірності розвитку моногенних форм патології. Наприклад, для багатьох спадкових хвороб обміну речовин визначено прямий зв'язок між мутантним геном і порушеною біохімічною реакцією.

Дотепер відкриті та детально описані сотні видів спадкових аномалій метаболізму, спричинених мутацією одного гена. Обумовлена мутацією гена аномалія амінокислотної послідовності поліпептидного ланцюга істотно порушує активність ферментів. Переважна більшість випадків спадкових патологій обміну пов'язані саме із зміною активності ферментів, що призводить до розладу або зупинки реакцій у даному ланцюзі метаболізму, викликаючи розвиток тієї або іншої хвороби. При цьому захворювання може виникати внаслідок таких причин: 1) накопичення субстрату, або надлишку речовини (наприклад, цереброзиду при хворобі Гоше), яка підлягає дії ферменту; 2) збільшення вмісту речовини-попередника (наприклад, метіоніну при цистатионінурії); 3) недостатнє утворення речовини (зокрема, дефіцит цитидін-трифосфату при оротовій ацидурії); 4) збільшення концентрації токсичних продуктів метаболізму (наприклад, фенілацетилглютаміну, фенілоцтової, фенілпіровиноградної кислоти та інших фенілкетонових похідних при фенілкетонурії).

Проте навіть у випадках схожості виду порушень, наприклад при накопиченні субстрату, механізми розвитку різних захворювань будуть різні. В одному випадку субстрат (наприклад, високомолекулярна речовина у разі амавротичної ідіотії Тея – Сакса), що нагромаджується, може відкладатися в клітинах, поступово приводячи їх до загибелі. В інших випадках надлишок низькомолекулярної розчинної речовини створює високу її концентрацію в біологічних рідинах організму. Наприклад, при галактоземії (внаслідок недостатності галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы) відбувається накопичення глюкозо-1-фосфата, токсичні концентрації якого ушкоджують різні тканини, у зв'язку з чим виникають цироз печінки, катаракта, ушкоджуються нирки, нейрони головного мозку.

Хромосомні патології. Характерною особливістю патогенезу хромосомних хвороб є раннє порушення морфогенезу. Воно виявляється розладом поділу та дозрівання клітин, порушенням їх міграції та диференціації, що обумовлює виникнення множинних аномалій формування різних органів і тканин. В основі спостережуваних явищ лежить, як вважають, незбалансованість геному.

Розрізняють три типи ефектів у процесі розвитку хромосомних хвороб: специфічні, напівспецифічні та неспецифічні. Специфічні ефекти залежать від зміни кількості структурних генів (унікальних для будь-якої хромосоми), що кодують синтез того чи іншого білка. При трисоміях число їх збільшується, а при моносоміях – зменшується. Напівспецифічні ефекти при хромосомних хворобах обумовлені зміною числа генів, представлених в геномі великою кількістю копій (наприклад, гени рибосомних, гістонових, скоротливих білків і т.п.). Неспецифічні прояви при хромосомних абераціях можуть бути обумовлені зміною структури гетерохроматину (генетично інертних ділянок хромосом), який виконує важливу роль у процесах клітинного поділу, росту тощо.

У випадку хромосомних аберацій прояв відхилення від нормального розвитку, як правило, корелює із ступенем хромосомного дисбалансу. Чим більше хромосомного матеріалу залучено до аберації, тим раніше захворювання виявиться в онтогенезі і тим значнішим буде порушення фізичного та психічного розвитку людини. При цьому надлишок хромосомного матеріалу менше впливає на клінічну картину хвороби порівняно з його втратою. Наприклад, втрата однієї з аутосом перешкоджає імплантації яйцеклітини в стінку матки. В той же час відомі значні хромосомні синдроми, обумовлені трисоміями різних хромосом.

Надлишок або нестача гетерохроматинових ділянок хромосом можуть і не мати клінічних наслідків. На відміну від цього втрата еухроматинових (генетично активних) ділянок хромосом завжди приводить до втрати унікальних генів та до розвитку тяжких патологій.