5.6.2. Хвороби експансії
Під експансією в генетиці розуміють різке збільшення числа копій певних ділянок молекули ДНК (повтори) в наступних поколіннях родоводу. До хвороб експансії належать синдром Мартіна – Белла, хорея Гентинґтона, міотонічна дистрофія та інші (див. розділи 3.8. та 5.4.1.).
Синдром Мартіна – Белла. Інша назва хвороби – синдром ламкої Х-хромосоми через наявність цього явища в усіх хворих.
Ламкість Х-хромосоми спричинюється значним збільшенням в її молекулі ДНК (ген FMR-I; локалізація Xq27.3) кількості триплетних повторів ЦГГ (CGG). У здорових людей число цих повторів коливається від 5 до 50, а збільшення цього показника понад 200 приводить до пошкодження Х-хромосоми та розвитку захворювання. Експансія тринуклеотидних повторів відбувається під час овоґенезу, тому розвиток хвороби можливий лише при передачі аномального гена від матері.
Синдром Мартіна – Белла успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом і зустрічається переважно у хлопчиків, хоча виявляється також у третини жінок-носіїв аномального гена. Частота його складає 1:1250 – 1:5000 осіб чоловічої статі.
Зовнішніми ознаками хвороби є видовжена голова, великі відкопилені вушні раковини, виступаючий лоб, крупний ніс, товсті губи, масивне підборіддя, збільшені яєчка, у багатьох випадках збільшені кисті та стопи (мал. 54).
Мал. 54. Синдром Мартіна – Белла
Неврологічні порушення найчастіше проявляються низьким м’язовим тонусом, водянкою головного мозку, порушеннями довільної моторики губ та язика.
У всіх випадках виявляється розумова відсталість і мовні вади різного рівня.
Лікування симптоматичне. Непогані результати дає поетапна педагогічна корекція.
Контрольні запитання до теми 5.6
1. Які групи хвороб з некласичним типом успадкування Ви знаєте?
2. Проясніть явище генетичного імпринтинґу.
3. На прикладі синдромів Прадера – Віллі та Ангельмана обґрунтуйте генетичний механізм імпринтинґу.
4. Які характерні симптоми синдромів Прадера – Віллі та Ангельмана?
5. Поясніть явище генетичної експансії.
6. Які хвороби експансії Ви знаєте?
7. Розкрийте генетичний механізм синдрому Мартіна – Белла.
8. Назвіть основні ознаки синдрому Мартіна – Белла.
5.7. Спадкова схильність до хвороб
Поряд із хворобами, чітко детермінованими спадковістю (генами та хромосомами) або чинниками середовища (травми, опіки), є велика і різноманітна група хвороб, розвиток яких визначається взаємодією певних спадкових факторів (мутацій або поєднань алелей) і чинників середовища. Цю групу хвороб називають хворобами із спадковою схильністю.
Причини та особливості розвитку даних хвороб досить складні, багаторівневі, остаточно не з’ясовані. Звичайно вони різні для кожної хвороби. Проте стосовно спільних особливостей розвитку таких хвороб існує загальновизнане уявлення.
В основі спадкової схильності до хвороб лежить широкий генетично збалансований поліморфізм популяцій людини за ферментами, структурними і транспортними білками, а також за антигенними системами. У популяціях людини принаймні 25-30% локусів (із близько 40 000) представлено двома і більше алелями. Отже, індивідуальні комбінації алелей неймовірно різноманітні. Вони забезпечують генетичну унікальність кожної людини, яка виражається не тільки в здібностях, фізичних відмінностях, але і в реакціях організму на патогенні чинники навколишнього середовища. Хвороби із спадковою схильністю виникають у осіб з відповідним генотипом (поєднання «приваблюючих» алелей) при провокуючій дії чинників середовища.
Хвороби із спадковою схильністю умовно можна розділити на такі основні групи: 1) природжені вади розвитку; 2) поширені психічні та нервові хвороби; 3) поширені хвороби середнього віку.
Найпоширенішими вродженими вадами розвитку є розщеплення верхньої губи та піднебіння, вивих стегна, клишоногість тощо. До поширених психічних і нервових хвороб із спадковою схильністю належать шизофренія, епілепсія, маніакально-депресивні психози, розсіяний склероз та інші. Серед соматичних хвороб середнього віку відомі псоріаз, бронхіальна астма, виразка шлунку та 12-палої кишки, ішемічна хвороба серця, гіпертензія, цукровий діабет тощо.
Механізми виникнення хвороб із спадковою схильністю, не дивлячись на їх складність, все більше і більше піддаються генетичному аналізу у зв'язку з успіхами розшифрування генома людини. У патогенезі цих хвороб переважне значення мають спадкові чинники. Патогенез такої хвороби – складний, багатогранний і багаторівневий процес, тому значення спадкових чинників неможливо визначити однозначно у всіх випадках. Часто важко відділити чинники один від одного як стосовно інтенсивності, так і тривалості їх дії. Розуміння причин і перебігу хвороб із спадковою схильністю ускладнюється ще й тим, що їх розвиток – результат взаємодії генетичних факторів (моногенних чи полігенних) з чинниками середовища, іноді дуже специфічними, іноді менш специфічними. Лише найновіші досягнення у вивченні геному та складанні генних карт хромосом людини дозволяють наблизитися до виявлення ефектів головного аномального гена.
Насправді кожне захворювання із спадковою схильністю – це генетично гетерогенна група з однаковим клінічним кінцевим проявом. У кожній групі є декілька різновидів, які обумовлені різними генетичними та негенетичними причинами. Наприклад, групу ішемічних хвороб серця можна розділити на кілька моногенних форм гіперхолестеринемій (підвищений вміст холестерину в крові).
Причини розвитку хвороб із спадковою схильністю представлені на мал. 55. Кількісне поєднання кожної з цих причин у розвитку захворювань може бути різним у різних людей.
Мал. 55. Причини хвороб із спадковою схильністю
Для прояву хвороб із спадковою схильністю необхідне конкретне поєднання спадкових і зовнішніх чинників. Чим більше виражена спадкова схильність і більше шкідливих факторів середовища, тим для індивіда вище вірогідність захворіти (і в більш ранньому віці, і у важчій формі). Порівняльне значення зовнішніх та спадкових чинників у розвитку хвороб схематично показано на мал. 56.
Мал. 56. Співвідношення ролі генетичних факторів та чинників оточуючого середовища у розвитку хвороб із спадковою схильністю:
I, II, III – ступені спадкової схильності (слабка, помірна, сильна відповідно);
1,2,3 – провокуючі чинники середовища різної сили; по шкалі – частка хворих (%).
На схемі умовно визначено три рівня спадкової схильності та три ступені дій середовища: слабкий, помірний та сильний. При слабкій спадковій схильності та незначному впливові середовища організм підтримує гомеостаз і хвороба не розвивається. Однак при посиленні дії шкідливих чинників середовища у певної частини осіб виявиться хвороба. За умови значної спадкової схильності до патології одні й ті ж чинники середовища викликають нездужання у більшої кількості людей.
Хвороби із спадковою схильністю відрізняються від інших форм спадкової патології (генних і хромосомних хвороб) характером клінічної картини. На відміну від генних хвороб, при яких всіх членів сім'ї пробанда можна розділити на хворих і здорових, клінічна картина хвороб із спадковою схильністю має безперервні переходи в межах однієї і тієї ж форми патології.
Для хвороб із спадковою схильністю характерна відмінність в їх прояві і тяжкості перебігу залежно від статі та віку. Механізми поширеності таких хвороб за часом достатньо складні, оскільки в популяціях як генетичні характеристики схильності, так і чинники середовища можуть змінюватися в той чи інший бік.
Мал. 57. Родоводи з гіпертензією (А) та алергічними патологіями (Б)
Одна з характерних особливостей хвороб із спадковою схильністю –підвищена частота (накопичення) в певних сім'ях, яка обумовлена їх генетичною конституцією. На мал. 57 приведені приклади родоводів, «обтяжених» гіпертензією та алергічними хворобами. Генеалогічний аналіз таких родоводів дає змогу краще визначити прогноз перебігу патології в сім’ї, а також лікувальні та профілактичні заходи проти неї.
Спадкова схильність до хвороби може мати моногенну або полігенну основу.