5.7.3. Генетика онкологічних патологій
Онкологічні хвороби займають одне з перших місць серед поширених мультифакторних спадкових патологій як за різноманітністю форм, так і за популяційною частотою. Генеалогічний та близнюковий методи дослідження виявили значну роль генетичних чинників у розвитку онкопатологій. Однак було також доведено, що не менше значення у цьому процесі мають фактори оточуючого середовища. Взяти хоча б відомі професійні форми раку у рентгенологів, рак шкіри у осіб, що контактують з кам’яновугільною смолою, рак сечового міхура у працівників анілінових виробництв, первинний рак печінки як наслідок вірусного гепатиту, рак легенів у працівників азбестових заводів тощо.
Попри великі успіхи в молекулярній генетиці, залишаються поки-що невідомими численні процеси взаємодії генетичних і середовищних чинників у розвитку злоякісних новоутворень.
Злоякісні новоутворення є генетичними хворобами соматичних клітин. Механізми генетичних соматичних хвороб дуже складні, внаслідок чого їх важко класифікувати. Мутації, що визначають розвиток пухлини, можуть трапитися в статевих або соматичних клітинах. У першому випадку вони існували вже в гаметі і, отже, присутні у всіх клітинах організму, в другому – виникають у соматичній клітині як результат постійного мимовільного або спровокованого мутаційного процесу. Виникнення пухлини часто починається в соматичних клітинах з мутації того ж локуса, в якому вже є мутація гаметного походження.
Звичайно неможливо чітко розмежувати етапи злоякісних новоутворень людини, обумовлені спадковістю та викликані чинниками середовища. Однак у окремих випадках це вдається зробити за допомогою ряду методів дослідження – популяційно-статистичного, генеалогічного, близнюкового, генетичних маркерів, біохімічного та в дослідах на тваринах.
Популяційні дослідження показують, що поширеність таких форм злоякісних новоутворень, як рак молочної залози та рак шлунку, в різних популяціях розрізняється. Наприклад, частота раку молочної залози у жінок Західної Європи та Північної Америки у 8 разів вище, ніж у японок чи китаянок, а ризик виникнення раку шлунку у японців і китайців у 10 разів нижче, ніж у європейців. Проте різниця зменшується, хоча і не ліквідовується, через 2-3 покоління за умови життя китайців і японців у країнах Західної Європи та Північної Америки.
Вивчення родоводів показують, що якщо жінка хвора на рак молочної залози, то у її родичок I ступеня спорідненості ризик виникнення тієї ж форми раку зростає в 2-3 рази. Подібні результати одержані також у випадку раку шлунку.
Спадкова схильність до злоякісних новоутворень у меншій мірі виявляється в близнюкових дослідженнях. Тут теж наявна різниця в рівні конкордантності монозиготних та дизиготних близнюків, але вона незначна.
Провокуючими факторами розвитку злоякісних пухлин є окремі форми вірусів, які інтегруються в геном клітин. Вивчення їх ролі привело до відкриття так званих онкогенів у клітинах ссавців. У нормальних клітинах цих тварин може бути два типи послідовностей ДНК, гомологічних вірусним онкогенам. Один із типів назвали протоонкогенами, які фактично є нормальними генами. Інший тип дістав назву клітинних онкогенів, тобто генів з онкогенними властивостями. На сьогодні виявлено понад 100 онкогенів: ras, myc, fos, mos та інші.
У нормальному стані протоонкоген бере участь у контролі клітинного циклу, а при підвищенні його експресії перетворюється на клітинний онкоген, провокуючи розвиток злоякісної пухлини одним із чотирьох способів.
1. Внаслідок інтеграції ДНК, комплементарної РНК ретровіруса (так званої кДНК), в хромосому поблизу онкогена може розпочатися його неконтрольована експресія.
2. Збільшення числа копій онкогена в сотні разів веде до значного зростання концентрації онкопротеїнів у клітині. Такий механізм характерний для певних пухлин, наприклад, дрібноклітинного рака легень, до якого призводить неконтрольоване копіювання онкогенів C-myc, N-myc та L-myc.
3. Можуть трапитися мутації протоонкогенів, які спричинять їх активацію та накопичення онкогенних білків. Може також спостерігатися неконтрольоване копіювання мутантного онкогена, що посилює онкогенні властивості клітини.
4. Хромосомні транслокації можуть порушувати біохімічну функцію або рівень активності протоонкогена через інше його «оточення». Прикладом цього може бути хронічний мієлоїдний лейкоз, при якому ділянка довгого плеча хромосоми 22 переміщена на довге плече хромосоми 9, а зовсім невелика частина хромосоми 9 відповідно приєднана до хромосоми 22. В результаті цієї транслокації, яка позначається t(9;22)(q34; q11), клітинний онкоген C-abl з хромосоми 9 переноситься в регіон гена bcr хромосоми 22, що приводить до синтезу химерного продукту, що має онкогенні властивості.
В експериментах з гібридизації злоякісних та нормальних клітин були виявлені особливі аутосомно-домінантні гени, які дістали назву антионкогенів – генів-супресорів (генів-пригнічувачів) онкогенів. Сьогодні відомо понад 40 таких генів (Rb, Wtl, BRCA1, BRCA2 тощо), але припускається, що кількість їх у нормальній клітини відповідає кількості онкогенів. Антионкогени пригнічують неконтрольований поділ клітин. Якщо обидва алелі антионкогена (один – батьківського походження, а інший – материнського) виявляться мутантними або втраченими внаслідок делеції, то в такому організмові починається неконтрольований поділ клітин. На даний час виявлені певні закономірності дії генів-супресорів пухлин.
Мал. 60. Втрата гетерозиготності по гену-супресору пухлини:
□ – нормальний алель гена-супресора, ■ – аномальний алель гена-супресора
Людина може успадкувати від одного з батьків аномальний алель гена-супресора. Це може бути мутація або мікроделеція цього гена. Гетерозиготність індивіда за даним локусом убезпечує його від виникнення пухлини, оскільки ген-супресор є домінантним. Проте в процесі життя в соматичних клітинах постійно відбувається мутаційний процес, який може торкнутися і нормального алеля антионкогена. При цьому клітина стає гомозиготною за аномальним геном, внаслідок чого припиняється пригнічення онкогена і розвивається злоякісна пухлина. (Мал. 60).
У людини виявлено та описано досить значну кількість онкопатологій, спричинених втратою гетерозиготності по гену-супресору пухлин. Для більшості з них відомі не тільки локалізація гена, але і його структура, первинні продукти та можливі мутації. Цікаво, що для виникнення певних злоякісних пухлини необхідна втрата гетерозиготності не в одному, а в кількох локусах. Крім того, потрібні ще мутації в самих онкогенах. Прикладами можуть бути рак нирки (локалізація 3р), рак легень (3р, 13q, 17p), рак молочної залози (1q, 3р, 13q, 17р), рак печінки (11р), рак товстої кишки (5q, 17р, 18q) та інші. Це свідчить про полікомпонентність генетичного механізму розвитку онкопатології.
Мал. 61. Роль генетичних процесів у розвиткові раку товстої кишки
На мал. 61 показано роль генетичних подій у патогенезі раку товстої кишки. До них відносяться гетерозиготність за локусом 5q (норма), втрата цієї гетерозиготності, мутація онкогена K-ras і т.д. Перетворення доброякісної пухлини (аденоми) в злоякісну (карциному) відбувається за рахунок накопичення мутацій та втрати гетерозиготності. Послідовність генетичних подій не має принципового значення для кінцевого ефекту (пухлини). Важливо, щоб у клітині відбулися всі події. Наприклад, при втраті гетерозиготності 18q і 17q до того, як виникне мутація К-ras, не може початися формування аденоми. Проте, як тільки відбудеться мутація в гені К-ras, стадія аденоми пройде дуже швидко, оскільки в тканині вже є передумови для інтенсивного розмноження клітин з причини втрати гетерозиготності 18q та 17q.
Мал. 62. Родоводи трьох онкологічних сімей:
ТК – рак товстої кишки, ПЗ – рак підшлункової залози, С – рак сечівника, Я – рак яєчника, Г – рак горла, ПЛН – початкова локалізація пухлини невідома, М – рак матки, л – смерть; числа показують вік виявлення патології, смерті або обстеження.
Разом з формами злоякісних новоутворень, що розвиваються на основі успадкованих мутацій (це близько 5% випадків раку молочної залози та товстої кишки), є також сімейні синдроми, що схиляють до раку. Є ціла низка ознак наявності таких синдромів у родоводі: 1) широке розповсюдження злоякісних пухлин у родичів І та II ступенів спорідненості, 2) випадки схожих форм раку у близьких родичів (наприклад, молочної залози та яєчника, кишечника та матки), 3) наявність двох членів сім’ї зі схожими рідкісними формами раку, 4) незвичайно ранній вік розвитку онкопатології, 5) двосторонні пухлини парних органів, 6) синхронність або безперервність виникнення пухлин, 7) пухлини в органах двох різних систем у одного індивіда. Нижче (мал. 62) приведені три родоводи, обтяжені злоякісними новоутвореннями.
Описано вже близько двох десятків спадкових синдромів, які виявляють сімейну схильність до онкопатологій. Серед них – неполіпозний рак товстої кишки, аденоматозний поліпоз, ретинобластома, рак молочної залози та інші. Для всіх цих захворювань відома локалізація гена, а для деяких і його структура, що дозволяє проводити їх генетичну діагностику задовго до розвитку пухлин.
Розглянуті вище складові канцерогенезу (протоонкогени, клітинні онкогени, антионкогени, втрата гетерозиготності за генами-супресорами, зчеплення з генетичними маркерами) не вичерпують всієї різноманітності компонентів генетичної схильності до раку та причин пухлинного процесу. Можна визначити щонайменше ще дві групи спадкових характеристик індивіда, що стосуються канцерогенезу, – особливості репаративних (відновлювальних) процесів та біохімічних систем в організмі.
У підтримці динамічної стабільності генетичних структур клітини, які визначають нормальну поведінку клітини, істотну роль відіграють репаративні процеси. Організм людини має природну здатність до репарації пошкоджень ДНК (мутацій генів), які виникають спонтанно або під впливом сторонніх чинників. Спадкові аномалії в системах репарації ДНК ведуть до злоякісних новоутворень – пігментної ксеродерми, спадкового неполіпозного раку товстої кишки тощо.
Біохімічні системи організму людини надзвичайно складні та розгалужені. Окремі з них представлені генетично поліморфними формами. Різноманітність ферментів, які активізують (естерази, оксигенази, цитохром Р450) або знешкоджують (різноманітні трансферази) сторонні для організму сполуки, визначає індивідуальну чутливість до канцерогенних факторів. (Див. розділ 5.7.1.).
Розглянуті вище особливості розвитку та перебігу онкологічних захворювань свідчать про те, що аналіз родоводів та надання медико-генетичної консультації з приводу онкологічних патологій є надзвичайно складною справою.