Иммунодефицит с повышенным уровнем IgM с гипогаммаглобулинемией

Как и при болезни Брутона, больные отличаются повышенной чувствительностью к инфекциям. Заболевание развивается на 1-2 году жизни и характеризуется рецидивирующими гнойными инфекциями (тонзиллит, отит, пневмония, шейные лимфадениты). В дальнейшем могут развиться аутоиммунные заболевания, злокачественная болезнь почек.

Заболевание может иметь 2 клинические формы:

а) сопровождается поражением только гуморального иммунитета, напоминает болезнь Брутона и наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, болеют мальчики.

Патогенез этой формы ИДС выяснен только в последние годы. Установлено, что в его основе лежит снижение хелперной активности Т-лимфоцитов. Из-за нарушения на Т-хелперах экспрессии молекулы CD154 (лиганда для CD40) нарушается передача сигнала от Т-хелперов к В-лимфоцитам через их CD40-рецептор. Без этого сигнала не происходит переключение синтеза изотипов иммуноглобулинов. В результате у таких больных синтезируется только IgM, а синтез IgG и IgA резко снижен или практически отсутствует.

При лабораторном обследовании выявляется нормальное содержание Т-лимфоцитов, содержание В-лимфоцитов в пределах нормы или несколько снижено. В пунктате лимфоузлов выявляются только IgM⁺ и IgD⁺ клетки. Поверхностные IgG и IgA на лимфоцитах практически не выявляются. В крови повышен уровень IgM, содержание IgG и IgA резко снижено (гипогаммаглобулинемия с макроглобулинемией). Характерно развитие нейтропении и тромбоцитопении.

б) начинается в более позднем возрасте, имеет проградиентное течение. Не сцеплена с Х-хромосомой. Болеют и мальчики и девочки, наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Лабораторные исследования показывают, что нарушаются и гуморальный и клеточный адаптивный иммунитет (снижена РБТЛ, понижены кожные пробы на ГЗТ). Резко повышено содержание IgM (в 10-100 раз и выше), уровень IgA и IgG резко снижен. Характерна тромбоцитопения.

Клиническое течение гипогаммаглобулинемии с гипер-IgM обычно бывает более бурным, чем при гипогаммаглобулинемии без этого признака. Различие отчасти зависит от часто возникающей при гипер-IgM нейтропении и слабого ответа на инфекцию полиморфноядерных клеток больных.

Могут возникнуть проблемы в связи с инфицированием больных Pneumocystis pneumoniae или Candida. Возникновение этих инфекций указывает на некоторый дефицит Т-клеточного звена адаптивного иммунитета, сопровождающий дефицит антител. Какой из них является первичным, а какой вторичным пока неизвестно.

Лечение: заместительная терапия иммуноглобулинами, антибиотики, пересадка костного мозга или стволовых кроветворных клеток.

Прогноз для этой группы больных неблагоприятен, поскольку у многих из них развивается сепсис. Может иметь место тромбоцитопения, в результате которой возникают тяжелые кровотечения.

Иммунодефицит с карликовостью

Патогенез и тип наследования не установлены.

Болезнь поражает оба пола и варьирует в проявлениях от полного отсутствия В- и Т-клеточного адаптивного иммунитета до отдельных его дефектов. Наблюдаются ассоциированные с болезнью аномалии скелета, которые, видимо, наследуются независимо от нее. Иногда нарушения в строении скелета не сопровождаются иммунодефицитом. Описаны три типа заболевания.

Тип I объединяет избирательные дефекты Т-клеточного звена адаптивного иммунитета – лимфопению и сниженную стимуляцию Т-лимфоцитов in vitro при нормальном синтезе антител. Несмотря на эти дефекты, такие больные успешно справляются с вирусными инфекциями, но они исключительно восприимчивы к ветряной и натуральной оспе.

К типу II относятся комбинированные дефекты гуморального и клеточного адаптивного ответа. Дети с этим типом болезни не живут больше 1 года.

Тип III – дефекты В-клеточного гуморального ответа. Описаны двое больных с полной гипогаммаглобулинемией.

Прогноз зависит от типа и степени тяжести иммунодефицита.

В последние годы идентифицирован еще целый ряд генетически обусловленных первичных ИДС адаптивного иммунитета, как правило, имеющих аутосомно-рецессивный тип наследования.

Приведем лишь некоторые из них:

• Синдром «голых» лимфоцитов (СГЛ), в основе патогенеза которого лежат мутации ряда генов, приводящие к дефициту антигенов МНС. Лимфоциты больных СГЛ экспрессируют на своей поверхности низкий уровень молекул МНС, а иногда вообще их не экспрессируют. При СГЛ I типа имеется дефицит молекул МНС I класса, а при СГЛ II типа – дефицит экспрессии молекул МНС II класса.

Заболевания, возникающие у больных СГЛ I типа демонстрируют важность молекул МНС I класса для предотвращения аутоиммунных процессов и для борьбы против патогенов. Недавно было установлено, что у больных СГЛ I типа имеются генетические дефекты в ТАР1 и ТАР2 генах. Известно, что белки ТАР необходимы для «погрузки» антигенных пептидов в специальные «бороздки» в молекулах МНС I класса, что обеспечивает впоследствии их распознавание CD8⁺ЦТЛ. Этот этап является весьма важным для экспрессии молекул МНС I класса на клеточной поверхности. Поэтому лимфоциты больных с дефектом ТАР (СГЛ I типа) экспрессируют на своей поверхности значительно более низкий, чем у здоровых людей, уровень молекул МНС I класса (поэтому их Т-лимфоциты и называют «голыми»).

У этих больных имеются и другие аномалии, в том числе – возрастание числа NK-клеток и γδТ-лимфоцитов, а также снижение числа CD8⁺αβТ-лимфоцитов.

Клинические проявления СГЛ I типа достаточно хорошо объясняются этими отклонениями в числе указанных клеток, принадлежащих как ко врожденному, так и к адаптивному иммунитету. В раннем детстве такие больные страдают частыми инфекциями верхних дыхательных путей, а после 10 лет у них формируются хронические инфекционные заболевания легких. В то же время у них отсутствует повышенная восприимчивость к тяжелым вирусным инфекциям, которые характерны для Т-клеточных иммунодефицитов (а число CD8⁺ЦТЛ у этих больных снижено). Это объясняется повышением у них числа NK-клеток и γδТ-лимфоцитов, активно участвующих в реакциях врожденного противовирусного иммунитета.

С возрастом у больных СГЛ I типа часто образуются бронхоэктазы, а повторяющиеся инфекции могут привести к летальному исходу.

Лабораторная диагностика: Резкое снижение CD8⁺Т-лимфоцитов, повышение числа NK-клеток. Снижение экспрессии белков МНС I класса на поверхности лимфоцитов.

Лечение: Применение антибиотиков и внутривенное введение препаратов иммуноглобулинов.

В основе патогенеза СГЛ II типа лежит нарушение процессов положительной селекции в тимусе. Известно, что созревающие тимоциты вступают в контакт с собственными антигенными пептидами, находящимися в комплексе с белками МНС II класса на поверхности АПК. При дефиците (или отсутствии) белков МНС II класса резко снижается образование CD4⁺Т-хелперов.

Дефицит CD4⁺Т-хелперов, а также CD4⁺Т-регуляторных лимфоцитов приводит к формированию тяжелого Т-клеточного иммунодефицита с характерным резким повышением инфекционной заболеваемости и повышенным риском возникновения злокачественных опухолей.

Дефицит CD4⁺Т-регуляторных лимфоцитов ведет к нарушениям в процессе формирования центральной Т-клеточной толерантности. Следствием этого является возникновение различных аутоиммунных процессов.

Лабораторная диагностика: Относительная лимфопения, резкое снижение количества CD4⁺Т-лимфоцитов. Снижение экспрессии белков МНС II класса на моноцитах и ДК.

Лечение: антибиотикотерапия, сиптоматическое.

• Делеция гена тяжелых цепей иммуноглобулинов. Эта мутация локализована в 14 хромосоме. Данный дефект приводит к отсутствию некоторых изотипов иммуноглобулинов.

• Селективные дефициты изотипов (подклассов) IgG. В основе патогенеза лежит мутация, вызывающая нарушения в переключении изотипов, что приводит к дефициту одного или нескольких подклассов IgG.

• Первичный дефицит CD4-клеток. В основе патогенеза лежит мутация гена, кодирующего белок CD4. При этом заболевании отмечается резкое снижение количества Т-хелперов, что приводит к соответствующим клиническим последствиям.

• Дефицит цепей CD3 (корецептора, передающего активирующий сигнал от антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов в цитоплазму). В основе патогенеза лежит нарушение транскрипции генов для синтеза определенных цепей полипептида CD3. При этом заболевании, несмотря на нормальное содержание Т-клеток в периферической крови, функции их глубоко нарушены.

• Дефицит ИЛ-2. Редкий иммунодефицит. Патогенез не выяснен. Нарушена транскрипция генов, кодирующих ИЛ-2. Содержание периферических Т-лимфоцитов в пределах нормы. Клиника выраженного Т-клеточного иммунодефицита.

• Множественный дефицит цитокинов. Описан ребенок с ТКИН, у которого резко снижено содержание ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и IFN-. Генетика дефекта еще не изучена.