31.Антигены организма человека. Геномная организация главного комплекса гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex -мнс). Антигены мнс I и мнс II классов, их значение в иммуногенезе.

Все ткани и клетки организма человека обладают антигенными свойствами. Одни антигены специфичны для всех млекопитающих, другие видоспецифичны для человека, третьи - для отдельных групп, их назвают изоантигенами (например, антигены групп крови). Антигены, свойственные только данному организму, называют аллоантигенами (греч. аллос - другой). К ним относятся антигены тканевой совместимости - продукты генов главного комплекса тканевой совместимости МНС (Major Histocompatibiliti Complex), свойственные каждому индивидууму. Антигены разных лиц, не имеющие отличий, называют сингенными. Органы и ткани помимо других антигенов обладают специфичными для них органными и тканевыми антигенами. Антигенным сходством обладают одноименные ткани человека и животных. Существуют стадиоспецифические антигены, появляющиеся и исчезающие на отдельных стадиях развития тканей или клеток. Каждая клетка содержит антигены характерные для наружной мембраны, цитоплазмы, ядра и других компонентов. Антигены каждого организма в норме не вызывают в нем иммунологических реакций, поскольку организм к ним толерантен. Однако при определенных условиях они приобретают признаки чужеродности и становятся аутоантигенами, а возникшую против них реакцию называют аутоиммунной. Антигены опухолей и противоопухолевый иммунитет. Клетки злокачественных опухолей представляют собой варианты нормальных клеток организма. Поэтому им свойственны антигены тех тканей, из которых они произошли, а также антигены, специфичные для опухоли и составляющие малую долю всех антигенов клетки. В ходе канцерогенеза происходит дедифференцировка клеток, поэтому может происходить утрата некоторых антигенов, появление антигенов, свойственных незрелым клеткам, вплоть до эмбриональных (фетопротеины). Антигены, свойственные только опухоли, специфичны только для данного вида опухоли, а нередко для опухоли у данного лица. Опухоли, индуцированные вирусами, могут иметь вирусные антигены, одинаковые у всех опухолей, индуцированных данным вирусом. Под влиянием антител у растущей опухоли может меняться ее антигенный состав. Лабораторная диагностика опухолевой болезни включает выявление антигенов, свойственных опухоли в сыворотках крови. Для этого в настоящее время медицинская промышленность готовит диагностические наборы, содержащие все необходимые ингредиенты для выявления антигенов при иммуноферментном, радиоиммунном, иммунолюминесцентном анализе. Резистентность организма к опухолевому росту обеспечивается действием естественных киллерных клеток, которые составляют 15% всех лимфоцитов, постоянно циркулирующих в крови и всех тканях организма. Естественные киллеры (ЕК) обладают способностью отличать любые клетки, имеющие признаки чужеродности, в том числе опухолевые, от нормальных клеток организма и уничтожать чужеродные клетки. При стрессовых ситуациях, болезнях, иммунодепрессивных воздействиях и некоторых других ситуациях число и активность ЕК снижаются и это служит одной из причин начала опухолевого роста. В ходе развития опухоли ее антигены вызывают иммунологическую реакцию, но она, как правило, недостаточна для остановки опухолевого роста. Причины этого явления многочисленны и недостаточно изучены. К ним относятся: низкая иммуногенность опухолевых антигенов вследствии их близости к нормальным антигенам организма, к которым организм толерантен; развитие толерантности вместо позитивного ответа; развитие иммунного ответа по гуморальному типу, тогда как подавить опухоль могут только клеточные механизмы; иммунодепрессивные факторы, вырабатываемые злокачественной опухолью. Химио и радиотерапия опухолей, стрессовые ситуации при хирургических вмешательствах могут быть дополнительными факторами, снижающими иммунную защиту организма. Меры по повышению уровня противоопухолевой резистентности включают использование иммуностимулирующих средств, препаратов цитокинов, стимуляцию иммуноцитов пациента in vitro с возвратом в русло крови больного.Изоантигены. Это антигены, по которым отдельные индивидуумы или группы особей одного вида различаются между собой.В эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах, а также в плазме крови людей открыто несколько десятков видов изоантигенов. Изоантигены, генетически связанные, объединены в группы, получившие названия: система ЛВО, резус и др. В основе деления людей на группы по системе АВО лежит наличие или осутствие на эритроцитах антигенов, обозначенных А и В. В соответствии с этим все люди подразделены на 4 группы. Группа I (0) - антигены отсутствуют, группа II (А) - в эритроцитах содержится антиген А, группа III (В) - эритроциты обладают антигеном В, группа IV (АВ) - эритроциты обладают обоими антигенами. Поскольку в окружающей среде имеются микроорганизмы, обладающие такими же антигенами (их называют перекрестнореагирующими), у человека имеются антитела к этим антигенам, но только к тем, которые у него отсутствуют. К собственным антигенам организм толерантен. Следовательно, в крови лиц I группы содержатся антитела к антигенам А и В, в крови лиц II группы - анти-В, в крови лиц III группы - анти-А, в крови лиц IV группы антитела к А и Вантигенам не содержатся. При переливании крови или эритроцитов реципиенту, в крови которых содержатся антитела к соответствующему антигену, в сосудах происходит агглютинация перелитых несовместимых эритроцитов, что может вызвать шок и гибель реципиента. Соответственно люди I (0) группы именуются универсальными донорами, а люди IV (АВ) группы - универсальными реципиентами. Кроме антигенов А и В эритроциты человека могут обладать и другими изоантигенами (М, М2, N, N2) и др. К этим антигенам нет изоантител, и следовательно, их присутствие не учитывается при переливании крови. Антигены главного комплекса тканевой совместимости. Помимо антигенов, свойственных всем людям и групповых антигенов, каждый организм обладает уникальным набором антигенов, свойственных только ему самому. Эти антигены кодируются группой генов, находящихся у человека на 6 хромосоме, и называются антигенами главного комплекса тканевой совместимости и обозначаются МНС-антигены (англ. Major histocompatibility complex). МНС-антигены человека впервые были обнаружены на лейкоцитах и поэтому имеют другое название HLA (Human leucocyte antigens). МНС-антигены относятся к гликопротеинам и содержатся на мембранах клеток организма, определяя его индивидуальные свойства и индуцируют трансплантационные реакции, за что они получили третье название - трансплантационные антигены. Кроме того, МНС-антигены играют обязательную роль в индукции иммунного ответа на любой антиген. Гены МНС кодируют три класса белков, из которых два имеют прямое отношение к работе иммунной системы и рассматриваются ниже, а в число белков III класса входят компоненты комплемента, цитокины группы ФНО, белки теплового шока. Белки I класса находятся на поверхности практически всех клеток организма. Они состоят из двух полипептидных цепей: тяжелая ацепь нековалентно связана со второй рцепью. ацепь существует в трех вариантах, что определяет разделение антигенов класса на три серологические группы А, В и С. Тяжелая цепь обуславливает контакт всей структуры с мембраной клеток и ее активность. Рцепь представляет собой микроглобулин одинаковый для всех групп. Каждый антиген I класса обозначается латинской буквой и порядковым номером данного антигена. Антигены I класса обеспечивают представление антигенов цитотоксическим С08+лимфоцитам, а распознавание этого антигена антигенпредставляющими клетками другого организма при трансплантации приводит к развитию трансплантационного иммунитета. МНС антигены II класса находятся преимущественно на антигенпредставляющих клетках - дендритных, макрофагах, Влимфоцитах. На макрофагах и Влимфоцитах их экспрессия резко увеличивается после активации клетки. Антигены II класса подразделяются на 5 групп, в каждой из которых имеется от 3 до 20 антигенов. В отличие от антигенов I класса, которые выявляются в серологических тестах с помощью сывороток, содержащих антитела к ним, антигены II класса лучше всего выявляются в клеточных тестах - активации клеток при совместном культивировании испытуемых клеток со стандартными лимфоцитами.

32. Антитела (иммуноглобулины). Структура, классы. Эффекторные функции. Идиотиповые и антиидиотиповые антитела. Поликлональные и моноклональные антитела. Генетическая регуляция синтеза антител.

Антитела—это специфические белки - иммуноглобули-ны, образующиеся в организме определенным типом клеток под воздействием антигена и обладающие свойством специ­фически с ним связываться.

Антитела являются важным специфическим фактором за­щиты организма против возбудителей болезней и генетиче­ски чужеродных веществ. Они образуются в организме в ре­зультате естественного инфицирования, вакцинации живыми или убитыми вакцинами, контакта лимфоидной системы с чужеродными клетками или тканями (трансплантанты) либо с собственными аутоантигенами.

Ig (АТ) – белки плазмы крови, по хим составу – гликопротеиды, по электрофоретической подвижности – γ-глобулины.

СТРУКТУРА Ig

Белковая часть молекулы Ig состоит из 4 полипептидных цепей: 2 одинаковых тяжелых Н-цепей и 2 легких L-цепей (различаются по Мг). Каждая цепь состоит из вариабельной V- (начинается с N-конца, примерно 110АК = 1 домен) и стабильной С-части (4-5 доменов). Каждая пара легких и тяжелых цепей связана S-S мостиками, между их С-участками, обе тяжелые цепи также соединены друг с другом между их константными участками → шарнир. В пределах каждого домена полипептидная цепь уложена в виде петель. Петли в V-доменах легкой и тяжелой цепи составляют гипервариабельный участок, который входит в состав антигенсвязывающего центра.

При гидролизе IgG протеолитическим ферментом папаином, легкие и тяжелые цепи распадаются на 3 фрагмента: два Fab- (Fragment antigen binding) и один Fc-фрагмент (Fragment cristalline). Свободные N-концы концы каждого Fab-фрагмента входят в состав V-доменов, формирующих антигенсвязывающий (активный) центр. Fc-фрагмент имеет свободные С-концы, одинаковые у разных АТ, функции которых заключаются в фиксации и последующей активации системы комплемента по классическому пути после, в прикреплении иммуноглобулина G к Fc-рецепторам  мембран и в прохождении IgG через плаценту. В области Fc-фрагментов антител локализуются участки (эпитопы), определяющие индивидуальную, видовую, групповую, антигенную специфичность данного иммуноглобулина.

КЛАССЫ И ТИПЫ Ig:

в зависимости от структуры, свойств и антигенных особенностей их легких и тяжелых цепей.

Легкие цепи в молекулах Ig представлены двумя ИЗОТИПАМИ – ламбда (λ) и каппа (κ), которые различаются по химическому составу. Тяжелые цепи Ig подразделены на 5 изотипов (γ, μ, α, δ, ε), которые определяют их принадлежность к одному из 5 классов: G, M, A, D, Е соответственно. Они отличаются друг от друга физ-хим особенностями и биол свойствами.

Наряду с изотипическими вариантами Ig имеются аллотипические (АЛЛОТИПЫ), несущие индивидуальные АГ генетические маркеры. Каждая плазматическая клетка продуцирует АТ одного аллотипа.

По различиям в АГ свойствах Ig делят на ИДИОТИПЫ. V-домены разных Ig можно различить и по их АГ свойствам (идиотипам). Накопление любых АТ, несущих в структуре своих активных центров новые для организма антигенные эпитопы (идиотипы), приводит к индукции иммунного ответа на них с образованием анти-АТ, получивших название антиидиотипических.

СВОЙСТВА Ig

Молекулы Ig разных классов построены из одних и тех же мономеров, имеющих по две тяжелых и по две легких цепи. К мономерам относятся иммуноглобулины G и Е, к пентамерам – IgM, a IgA могут быть представлены мономерами, димерами и тетрамерами. Мономеры соединены между собой j-цепью (joining). Разные классы Ig отличаются друг от друга биол свойствами, в частности их способностью связывать гомологичные АГ. В реакции у мономеров IgG и IgE участвуют 2 антигенсвязывающих участка, при этом образуется сетевая структура, которая выпадает в осадок. Существуют также моновалентныеАТ, у которых функционирует лишь один из 2 центров  без образования сетевой структуры. Такие антитела называются неполными, они выявляются в сыворотке крови с помощью реакции Кумбса.

Иммуноглобулины характеризуются различной авидностью (скорость и прочность связывания с молекулой АГ). Авидность зависит от класса Ig, содержащих разное количество мономеров. Наибольшая авидность у IgМ. Авидность АТ меняется в процессе иммунного ответа в связи с переходом от синтеза IgM к преимущественному синтезу IgG.

Разные классы Ig отличаются по способности проходить через плаценту, связывать и активировать комплемент и др. За эти свойства отвечают отдельные домены Fc-фрагмента.

IgG составляют около 80% сывороточных Ig (12 г/л). Они образуются на высоте первичного иммунного ответа и при повторном введении антигена (вторичный ответ). Обладают достаточно быстро связываются с АГ, особенно бактериальной природы. При связывании IgG с эпитопами АГ в области его Fc-фрагмента открывается участок, ответственный за фиксацию первой фракции системы комплемента, с последующей активацией системы комплемента по классическому пути. IgG является единственным классом антител, проникающим через плаценту в организм плода. Через некоторое время после рождения ребенка содержание его в сыворотке крови падает и достигает минимальной концентрации к 3–4 мес, после чего начинает возрастать за счет накопления собственных IgG, достигая нормы к 7-летнему возрасту. Из всех классов Ig в  больше всего синтезируется IgG. Около 48% IgG содержится в тканевой жидкости, в которую он диффундирует из крови.

IgM первыми начинают синтезироваться в  плода и первыми появляются в сыворотке крови после иммунизации. Составляют около 13% сывороточных иммуноглобулинов (1 г/л). По Мг они значительно больше остальных Ig, т.к. состоят из 5 субъединиц. К IgM принадлежит большая часть изогемагглютининов (группы крови). Они не проходят через плаценту и обладают наиболее высокой авидностью. При взаимодействии с АГ in vitro вызывают их агглютинацию, преципитацию или связывание комплемента.

IgA встречаются в сыворотке крови и в секретах на поверхности слизистых оболочек. В сыворотке крови (после 10 лет) их 2,5 г/л. Сывороточный IgA синтезируется в плазматических клетках селезенки, лимфатических узлов и слизистыхСтруктуры активного центра иммуноглобулиновой молекулы - идиотипы - обладают специфическими антигенными свойствами. Такими же свойствами обладают структуры активного центра клеточных рецептров лимфоцитов. Поскольку до начала иммунного ответа структуры данной специфичности в организме практически отсутствуют, к ним не формируется естественная иммунологическая толерантность. После того как в организме произошло образование антител, к их идиотиповым структурам продуцируются антитела II порядка, называемые антиидиотиповыми. В свою очередь, в ответ на антиидиотиповые структуры образовавшихся антител II порядка в организме формируются антитела III порядка, которые могут быть названы анти-антиидиотиповыми. Те антиидиотиповые антитела, которые образовались против антигенсвязывающей структуры идиотипа, представляют собой зеркальное изображение этой структуры. Следовательно, они являются внутренним аналогом активного центра антигена (эпитопа), который вызвал образование антител I порядка. Роль антиидиотиповых антител (АИА) в организме очень разнообразна. Связываясь с идиотипами антител, они нейтрализуют их действие. Будучи аналогом антигена АИА, могут вызывать в организме иммунный ответ и иммунологическую толерантность, а при определенных условиях и иммунопатологический процесс. По современным представлениям, идиотипы, антиидиотипы и антитела и III, и IV порядка формируют в организме сложную сеть ауторегуляции специфического иммунного ответа, в которой кроме гуморальных антител участвуют идиотипы клеточных рецепторов.

IgD До 75% содержится в крови (0,03 г/л). Не проходит через плаценту, не связывает комплемент. Функции не выяснены (предположительно – является одним из рецепторов предшественников В-лимфоцитов).

IgE – в крови 0,00025 г/л, синтезируется плазматическими клетками в лимфатических узлах, в слизистой оболочке ЖКТ. Их называют также РЕАГИНАМИ, т.к. они принимают участие в анафилактических реакциях, обладая выраженной цитофильностью.

Антиидиотиповые антитела, полученные по гибридомной технологии, используются в качестве принципиально новых вакцин, особенно в тех случаях, когда применение вакцин из микроорганизмов встречает затруднения вследствие высокой реактогенности или трудностей изготовления.

Моноклональные антитела продуцируются одним клоном плазмоцитов. Разработан метод получения больших количеств моноклональных антител с помощью, так называемой гибридомной технологии, являющейся одной из составляющих клеточной инженерии.

33.Развитие гуморального иммунного ответа. Участие рецепторов и медиаторов (цитокинов) в кооперации антигенпредставляющих клеток, Т -и В-лимфоцитов. Дифференциация и пролиферация В- лимфоцитов. Синтез иммуноглобулинов плазмацитами. Первичный и вторичный иммунный ответ. Иммунологическая память.

34.Развитие клеточного иммунного ответа. Участие рецепторов и медиаторов (цитокинов) в кооперации антигенпредставляющих клеток и популяций Т-лкмфоцитов. Генетический механизм формирования специфического антиген распознающего Т - клеточного рецептора. Роль Т - цитотоксических лимфоцитов и Т- эффекторов воспаления (ГЗТ) в иммунном ответе. Иммунологическая память

. Центральная роль в клеточном иммунитете принадлежит Т-хелперам, координирующим работу всех клеток, задействованных в иммунной реакции. Именно Т-хелперы распознают антигены и влияют на деятельность других типов Т-клеток, оказывают помощь В-клеткам в образовании антител. По их командам иммунная система направляет Т-лимфоцитов-киллеров, задача которых убивать зараженные клетки. Для того, чтобы "киллеры" нашли и уничтожили противника, им надо отличить нормальные клетки от пораженных. Опознание происходит за счет антигена, расположенного на поверхности клетки. Подобно В-лимфоцитам, каждая T-клетка имеет специфический рецептор, распознающий антиген. С помощью рецепторов T-лимфоциты-киллеры вступают в контакт со своей мишенью. Прикрепившись, они выделяют в просвет между собой и мишенью белок, "продырявливающий" мембрану клетки-мишени, в результате чего клетка гибнет. Затем они открепляются от мишени и переходят на другую клетку, и так несколько раз. Иммунологическая память — это способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген (патоген), с которым у организма был предварительный контакт.Такая память обеспечивается предсуществующими антигенспецифическими клонами как В-клеток, так и Т-клеток, которые функционально более активны в результате прошедшей первичной адаптации к определённому антигену.