4..2.4. Создание условий к производству стерильной продукции

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии.

Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных участках. Устройство помещений должно обеспечивать минимум возможности загрязнения готового продукта производства, т. е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми».

«Чистым» помещением, или «чистой» комнатой, называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах.

Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс.

«Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помещения. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафы, модули, изоляторы, блоки, укрытия и пр.

GMP ЕС выделяет четыре класса чистоты для производства стерильной продукции.

Таблица 1

Классификация чистых зон по максимально допустимому числу частиц в воздухе

Классы чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха
	Оснащенное состояние (Ь)		Функциональное состояние
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
А	3500	0	3500	0
В (а)	3500	0	3500	2000
С(а)	350 000	2000	3 500 000	20 000
D(a)	3 500 000	20 000	Не определено (с)

Класс А. Локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смешивания в асептических условиях. Условия класса А предполагают рабочее место с ламинарным потоком воздуха (0,45±20%)м/с.

Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и D. «Чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции.

Допустимое число частиц в 1 м³ воздуха чистого помещения в оснащенном состоянии должно достигаться после короткого периода санитарной уборки в течение 15—20 минут (норма GMP ЕС) после завершения технологических операций при отсутствии персонала. Допустимое число частиц для чистой зоны класса А в функционирующем состоянии должно поддерживаться в зоне, которая непосредственно окружает продукцию и, когда продукция или открытая емкость подвергается воздействию окружающей среды.

Для подтверждения класса чистоты зон в функционирующем состоянии в них необходимо периодически осуществлять микробиологический контроль с использованием метода седиментации на пластины, отбора проб воздуха и с поверхностей. Следует дополнительно осуществлять микробиологический контроль, когда не проводятся технологические операции.

Требования к производственным помещениям и чистоте воздушной среды.

Помещения следует располагать в соответствии с последовательностью технологического процесса и классов чистоты.

Не допускается примыкание помещений классов чистоты А, В, С, D к наружным ограждающим конструкциям. Помещения более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещений более низкого класса. Чистые зоны следует проектировать так, чтобы отсутствовала необходимость входа в них наблюдающего или контролирующего персонала.

Доступ персонала и/или поступление исходного сырья, материалов, полупродуктов и оборудования в чистые помещения

разрешается только через воздушные шлюзы. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри чистого помещения.

В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление пыли и микроорганизмов, а также обеспечить возможность многократного применения очищающих и дезинфицирующих средств. Материалы, применяемые при отделке производственных помещений, должны быть непылящими, негорючими, легко моющимися и устойчивыми к воздействию дезинфицирующих веществ.

Различные двери воздушных шлюзов не должны открываться одновременно. Для предотвращения открывания более чем одной двери необходимы системы блокирования или звуковой сигнализации. Смежные помещения с другими классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10—15 Па (норма GMP ЕС). В каждом чистом помещении должна функционировать сигнальная система, предупреждающая о нарушении или прекращении процесса подачи стерильного воздуха.

После завершения работ помещение следует обрабатывать дезинфицирующими средствами и УФ-излучением.

Стены, пол, потолок должны быть гладкими, легко очищаемыми, а сопряжения стен между собой и стен с полом должны иметь закругления радиусом 300 мм. Стены «чистых» помещений покрывают пластмассами или эмалями. В качестве покрытия для пола используют керамическую плитку.

Санитарная подготовка помещений — одно из важнейших мероприятий по обеспечению чистоты. Цель такой обработки — сведение к минимуму механических и микробных загрязнений. Дезинфекция поверхностей приводит, как правило, к снижению микроорганизмов на 40—60% от их исходного содержания. При выборе дезинфицирующего вещества необходимо учитывать не только его бактерицидные свойства и спектр действия, но и возможную токсичность для человека. Рекомендуется при уборке применять 2—6% раствор перекиси водорода или другие дезинфицирующие средства. Хорошими дезинфицирующими свойствами обладают пары формальдегида. Однако продолжительное использование какого-либо дезинфицирующего средства приводит к образованию устойчивых штаммов. Поэтому рекомендуют дезинфицирующее средство менять каждые 14 дней.

Воздух производственных помещений — потенциальный источник загрязнения лекарств, поэтому его очистка является одним из ключевых вопросов технологической гигиены. Уровень чистоты воздуха помещения определяет класс чистоты воздуха. Для снабжения производства стерильных растворов обеспыленным стерильным воздухом используют как обычные системы турбулентной вентиляции, обеспечивающие стерильность воздуха в помещении, так и системы с ламинарным потоком воздуха по всей площади помещения или в определенных рабочих зонах.

Для создания «сверхчистых» помещений или отдельных зон внутри него размещается специальный блок, в который подается автономно ламинарный поток стерильного воздуха.

Отечественной промышленностью выпускаются «чистые» камеры типа М 825.000.000, предназначенные для проведения работ в стерильной атмосфере. Сборно-разборная камера состоит из унифицированных элементов. Основной элемент камеры — фильтровальная ячейка — содержит вентилятор, фильтры грубой и тонкой очистки, осветительные лампы и светорассеивающие решетки. Конструктивные особенности камеры позволяют создавать из элементов камеры блоки любой длины, возможно использование фильтровальной ячейки в качестве самостоятельного пылезащитного устройства, подвешенного над рабочей зоной. Обеспыленная атмосфера в камере достигается благодаря непрерывному продуванию рабочего объема камеры вертикальным ламинарным потоком обеспыленного воздуха.

Требования, предъявляемые к персоналу и спецодежде. Персонал, входящий в производственное помещение, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым, им производственным операциям. Технологическая одежда персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в которой он работает, и выполнять свое основное назначение — максимально защищать продукт производства от частиц, выделяемых человеком.

К персоналу и технологической одежде, предназначенной для зон разных типов, предъявляются следующие требования:

Класс D: Волосы должны быть покрыты. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы.

Класс С: Волосы должны быть покрыты. Следует носить костюм с брюками (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с высоким воротником и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должна выделять ворс или частицы.

В помещениях класса чистоты А/В следует носить стерильные брючный костюм или комбинезон, головной убор, бахилы, маску, резиновые или пластиковые перчатки. По возможности, следует использовать одноразовую или специализированную технологическую одежду и обувь с минимальным ворсоотделением и пылеемкостью. Нижняя часть брюк должна быть спрятана внутрь бахил, а рукава — в перчатки.

К работающим в чистых зонах, необходимо предъявлять высокие требования в отношении личной гигиены и чистоты. В чистых помещениях нельзя носить ручные часы, ювелирные изделия, косметику.

Требования к технологическому процессу производства ампулированных лекарственных средств.

Производство стерильных лекарственных средств должно осуществляться по методикам, четко изложенным в технологических регламентах и производственных инструкциях, с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики, что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.

1. Не допускается производить различные лекарственные средства одновременно или последовательно в одном и том же помещении, а также смешивания и перепутывания разных видов исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции.

2. Контроль в процессе производства, осуществляемый в производственных помещениях, не должен оказывать отрицательного влияния на технологический процесс и качество продукции.

3. На всех стадиях технологического процесса, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять мероприятия, сводящие к минимуму микробную контаминацию (обсеменение микрорганизмами).

4. Интервалы времени между началом приготовления растворов и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должны быть минимальны и иметь ограничения (лимиты времени), установленные в процессе валидации.

5. Препараты, содержащие живые микроорганизмы, запрещается производить и фасовать в помещениях, предназначенных для производства других лекарственных средств.

6. Источники воды, оборудование для обработки воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и микробиологическую контаминацию, а также, при необходимости на контаминацию эндотоксинами, чтобы гарантировать соответствие качества воды требованиям нормативно-технической документации.

7. Любой газ, контактирующий в ходе технологического процесса с растворами или другой промежуточной продукцией, должен пройти стерилизующую фильтрацию.

8. Материалы, которым свойственно образование волокон с их возможным выделением в окружающую среду, как правило, не должны применяться в чистых помещениях; а при ведении технологического процесса в асептических условиях их использование полностью запрещается.

9. После стадий (операций) окончательной очистки первичной упаковки и оборудования при дальнейшем ведении технологического процесса они должны использоваться таким образом, чтобы не происходила их повторная контаминация.

Требования к технологическому оборудованию.

В создании условий, предотвращающих возможность микробного обсеменения инъекционного раствора, важную роль играет оборудование, реализующее технологические процессы. Это определяет ряд требований к конструкции, выбору форм, материалов и покрытий деталей технологического оборудования.

Производственное оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции. Части или поверхности оборудования, соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из материалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают абсорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.

Одним из путей решения этих задач является применение современных автоматических линий ампулирования инъекционных препаратов. Такие поточно-автоматические линии имеют очевидные преимущества перед оборудованием, предназначенным для выполнения только одной какой-либо операции. Использование автоматических линий позволяет практически полностью исключить физический труд человека путем применения приборов, автоматов и машин, объединенных автоматическим средством транспортирования предметов труда и автоматизации производственного процесса.

Требования к контролю качества.

Каждое предприятие-производитель должно иметь независимую службу контроля качества и контрольную (испытательную) лабораторию, штат и оснащение которой позволяют проводить все требуемые испытания. Такая лаборатория должна быть отделена от производственных помещений и других лабораторий (биологической, микробиологической и т д.).

1. Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии (операции) проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров и др., не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения — проверяется выборочно объем наполнения сосудов и т.п.

2. Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная или готовая продукция сразу же после поступления или окончания технологического процесса до принятия решения о возможности их использования должны находиться в карантине. Готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным. Жидкие лекарственные средства для парентерального применения обычно контролируют по следующим показателям качества: описание, идентификация, прозрачность, цветность, рН, сопутствующие примеси, извлекаемый объем, стерильность, пирогены, аномальная токсичность, механические включения, количественное определение действующих веществ, антимикробных консервантов и органических растворителей.

3. Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде вязких жидкостей дополнительно контролируют плотность.

4. Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде суспензий дополнительно контролируют размер частиц, однородность содержания (в случае однодозовых суспензий), устойчивость суспензий.

5. В порошках для инъекций или внутривенных инфузий дополнительно контролируют: время растворения, потеря в массе при высушивании, однородность содержания или однородность массы.