4) Цефалоспорины 4-го поколения

цефепим гидрохлорид (максипим), цефпирон (кейтен), цефазафлур, цефбуперазон, цефметазол, цефотетан, цефокситим, моксалактам (лактамоцеф).

Они высокоактивны против бактерий и других анаэробов, не гидролизируются хромосомальными и образующимися Р-лактамазами, т.е. обладают очень выраженной стабильностью к действию Р-лактамаз бактерий.

31. Классификация фторхинолонов. Механизм действия, спектр антимикробного действия. Показания к применению, побочные эффекты.

Единственным классом синтетических препаратов, способных конкурировать с природными и полусинтетическими антибиотиками, в настоящее время являются фторхинолоны. Это единственный класс лекарств, который по своим микробиологическим, фармакодинамическим, клиническим эффектам способен конкурировать с β-лактамными антибактериальными средствами. Данный класс антибиотиков на сегодня является наименее уязвимым в аспекте резистентности распространенных микроорганизмов. Создание фторхинолоновых антибиотиков с антипневмококковой активностью («респираторных» фторхинолонов) повлекло за собой ряд изменений в стандартах лечения распространенных инфекционных заболеваний, в первую очередь дыхательных путей, вследствие чего эти фторхинолоны рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для терапии негоспитальных пневмоний и т.п.

Классификация фторхинолонов 1-е поколение – это антибактериальные препараты с минимальной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов: Ципрофлоксацин, Офлоксацин, Пефлоксацин, Норфлоксацин, Ломефлоксацин, Флероксацин

главным образом следует применять при госпитальных инфекциях. Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя – S.pneumoniae - стрептокока. Являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита. Нецелесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. Важное значение имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях.

2-е поколение – фторхинолоновые с повышенной активностью в отношении пневмококка, пенициллинрезистентных штаммов стафилококков, ряда атипичных возбудителей: Левофлоксацин, Спарфлоксацин, Грепафлоксацин, Тровафлоксацин, Моксифлоксацин, Клинафлоксацин, Гатифлоксацин

фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций, и прежде всего S.pneumoniae. В связи с этим препараты могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей. Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. Препараты 2-го поколения обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающем также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки, т.е. в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре – внебольничной пневмонии тяжелого течения, сепсиса, смешанных аэробно–анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

Механизм действия Большинство хинолонов оказывают бактерицидное действие. Механизм их действия базируется на том, что они нарушают синтез ДНК бактериальной клетки. Местом непосредственного влияния является ДНК-гираза – фермент, ответственный за топологическую организацию бактериальной клетки. ДНК-гираза принимает участие в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. При блокировании ДНК-гиразы разрушается генетический код бактерий, что приводит к их гибели: причем они разрушаются до такой степени, что в дальнейшем не способны восстановиться. Топоизомераза IV – вторая мишень для фторхинолонов, которая работает координированно с ДНК-гиразой, принимая участие в общем процессе репликации ДНК. Топоизомераза IV катализирует «декатенацию» – расщепление двух связанных нитей ДНК после репликации, т. е. отделение «дочерних» молекул ДНК. ДНК-гираза работает впереди репликативной вилки, удаляя избыток позитивных супервитков, топомераза IV – позади. «Классические» фторхинолоны действуют только на один фермент, в то время как второй не ингибируется. «Новые» фторхинолоны пагубно влияют на оба фермента, вследствие чего значительно расширяется спектр их действия и снижается вероятность появления резистентных штаммов микроорганизмов, так как чем больше активность препарата в отношении обоих ферментов, тем ниже уровень резистентности, обусловленной мутацией в генах, кодирующих один фермент.

Общие эффекты фторхинолонов 1. уникальный среди антимикробных препаратов механизм действия – ингибирование ферментов бактериальной клетки – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV;

2. чрезвычайно высокая степень бактерицидной активности в отношении большинства чувствительных к ним микроорганизмов; если бактериостатики типа макролидов и тетрациклинов пригодны преимущественно для лечения легких и среднетяжелых инфекций, то фторхинолоны - для лечения инфекционных заболеваний любой степени, включая тяжелые их формы;

3. широкий спектр антимикробного действия, в первую очередь в отношении грамотрицательных аэробных бактерий, ряда анаэробов, атипичных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы, легионелы), микобактерий;

4. высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в ткани, клетки макроорганизма, способность создавать концентрации, близкие и превышающие сывороточные;

5. уничтожение возбудителей инфекционных заболеваний с минимальным высвобождением различных компонентов бактериальной клетки (эндотоксинов), что минимизирует риск развития септического шока;

6. пролонгированный период полувыведения, наличие постантибиотического эффекта, что позволяет применять ряд препаратов 1-2 раза в сутки;

7. хорошее потенцирующее сочетание с другими группами антибактериальных препаратов (β-лактамами, аминогликозидами, макролидами, линкозамидами, 5-нитроимидазолами);

8. применение в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;

9. низкая частота резистентности к ним бактерий, хорошая переносимость, небольшая частота побочных эффектов.

Фторхинолоны в целом относятся к хорошо переносимым антибактериальным препаратам. Прекращение лечения, связанное с развитием нежелательных реакций, отмечают не более чем у 1 - 3% пациентов.