Вопрос №71: хромосомные мутции типа делеций. Особенности поведения во время мейоза. Механизмы возникновения делеционных мутаций.

Делеции -  хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы,  с образованием центрического (содержащего центромеру) и ацентрического (бесцентромерного) фрагментов. Если после образования делеции хромосома сохранила центромеру, она аналогично другим хромосомам передается при митозе, участки же без центромеры, как правило, утрачиваются. Иногда наблюдается фрагментация хромосомы в области цетромеры. В этом случае могут возникнуть 2 телоцентрические хромосомы. В следствие удвоения сохранившегося плеча без репликации центромеры могут возникнуть метацентрические хромосомы. По положению утерянного участка хромосомы делеции классифицируют на внутренние (интеркалярные) и концевые (терминальные) - дифеншиси. Интеркалярные — отсутствует внутренний участок, не затрагивающий теломеру. Концевые — отсутствует теломерный район и прилежащий к нему участок. При конъюгации гомологичных хромосом во время мейоза у нормальной хромосомы на месте, соответствующем интеркалярной делеции у дефектной хромосомы, образуется делеционная петля, которая компенсирует отсутствие делетированного участка. При конъюгации гомологичных хромосом во время мейоза у нормальной хромосомы на месте, соответствующем терминальной делеции не образуется петля, а одна хромосома оказывается короче другой. Иногда разрывы происходят одновременно в обоих плечах хромосомы. Оба ацентрических конца элиминируются, а открытые концы центрического фрагмента могут соединиться с образованием кольцевой хромосомы. Делеция может быть следствием разрыва хромосомы или результатом неравного кроссинговера. В гомозиготном состоянии делеции обычно летальны, поскольку утрачивается довольно большой объем генетической информации. Врождённые делеции у человека редко захватывает протяженные участки хромосом, обычно такие аберрации приводят к гибели эмбриона на ранних этапах развития. Самым хорошо изученным заболеванием, обусловленным достаточно крупной делецией, является синдром кошачьего крика, описанный в 1963 году Жеромом Леженом. В его основе лежит делеция участка короткого плеча 5-ой хромосомы. Для больных характерен ряд отклонений от нормы: нарушение функций сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, недоразвитие гортани (с характерным криком, напоминающим кошачье мяуканье), общее отставание развития, умственная отсталость, лунообразное лицо с широко расставленными глазами. Делеция, получившая название мутации Notch, фенотипически проявляющаяся в зазубренности края крыла у дрозофилы и обнаруженная К. Бриджесом в 1917 г., является первым описанным примером хромосомной перестройки. Метод дифференциальной окраски хромосом позволяет выявить делеции и дифеншиси. Он основан на том, что некоторые красители, например краситель Гимза, дифференциально окрашивают разные участки хромосом.Благодаря этому хромосомы приобретают характерную поперечную исчерченность. Таким методом определяют хромосомные перестройки на метофазных хромосомах. Для выявления хромосомных перестроек применяют метод флуоресцентной гибридизации in situ с использованием ДНК-проб к отдельным хромосомам или хромосомным локусам. Одним из наиболее точных методов обнаружения небольших дупликаций и делеций в настоящее время является метод сравнительной геномной гибридизации на препаратах метафазных хромосом или ДНК-микрочипах. Делеции могут быть выявлены и при полногеномном SNP-генотипировании.