Ситуационная задача №

1. При оценке качества вещества «1» в образцах одной серии значение рН раствора не отвечало требованиям ГФ - было менее 3,0. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.

• Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.

• В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций. Предложите общегрупповые и дифференцирующие реакции их обнаружения. Напишите уравнения реакций.

• Предложите методы количественного определения, приведите формулы для расчета содержания лекарственных веществ. Какие факторы внешней среды влияют на стабильность лекарственных средств? Предложите рациональные условия хранения и способы стабилизации в лекарственных формах.

Для проведения аналитического контроля и заключения о качестве субстанций:

1.

1)

	1	2
Русское название	Папаверина гидрохлорид	Дротаверина гидрохлорид
Латинское название	Papaverine hydrochloride	Drotaverine hydrochloride
Рациональное название	6,7-диметокси-1-(3',4'-диметоксибензил)-изохинолина гидрохлорид	1-(3',4'-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро изохинолина гидрохлорид

Химический класс: производные бензилизохинолина

Фармакологическая группа: миотропные спазмолитики

3. Способ получения:

Папаверин - алкалоид, содержащийся в опии. В настоящее время получают синтетическим путем из вератрового альдегида (3,4-диметоксибензальдегида) и гиппуровой кислоты или другими методами. Природный и синтетический папаверин идентичны в фармакологическом отношении.

Дротаверин – полусинтетический аналог папаверина.

4. Формы выпуска:

Папаверин	Дротаверин
таблетки по 0,04 г в упаковке по 10 штук; 2 % раствор в ампулах по 2 мл; свечи по 0,2 г.	таблетки по 0,04 г в упаковке по 100 штук; 2 % раствор в ампулах по 2 мл (0,04 г) в упаковке по 5 или 50 ампул

2.

4. Обоснование

	Папаверин	Дротаверин
- внешнего вида	Белый кристаллический порошок слегка горьковатого вкуса, без запаха. Может иметь желтый оттенок (по НД не допускается), т.к. легко окисляется.	Кристаллическое вещество светло-желтого или зеленовато-желтого цвета без запаха или почти без запаха.
- растворимости в воде	медленно растворим в воде (1:40)	Растворим в воде.
- «pH раствора»:	3,0 - 4,5. В воде гидрохлорид подвергается гидролизу  кислая реакция среды.
- «прозрачность раствора»:
- «цветность раствора»

5. Общегрупповые реакции:

• реакции с общеалкалоидными осадительными реактивами

• реакции окисления с образованием окрашенных и флуоресцирующих веществ

• реакция замещения галогенами

• реакция на хлорид-ион

6. Специфические реакции:

	Папаверин	Дротаверин
Выделение основания	Добавление к раствору препарата раствора ацетата натрия приводит к выпадению осадка, его промывают, высушивают, определяют температуру плавления (145-147).	Добавление к раствору препарата раствора гидроксида натрия приводит к выпадению осадка, его промывают, высушивают, определяют температуру плавления (208-211).
Азотная кислота (конц.)	Желтое окрашивание, нагревание на водяной бане – оранжевое.	-
Серная кислота (конц.)	Фиолетовое окрашивание	В присутствиии следов хлорида железа (III) зеленое окрашивание, добавление азотной кислоты – коричнево-красное.
Реактив Марки	При последующем добавлении бромной воды и р-ра аммиака – фиолетовое окрашивание.	-
Реактив Фреде (р-р молибдата аммония в конц. серной кислоте)	Зеленое окрашивание. При обработке уксусным ангидридом и серной кислотой (конц) после нагревания на водяной бане – желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией.	-
Реакция каролиновой пробы	При обработке уксусным ангидридом и серной кислотой (конц) после нагревания на водяной бане – желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией.	-

3.

6. Методы количественного определения:

Папаверин	Дротаверин
метод неводного титрования в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (инд-р кристаллический фиолетовый) метод нейтрализации в спиртовой среде (ф-ф) аргентометрия	метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и ацетата ртути (II) метод нейтрализации а) титрование в присутствии хлороформа (ф-ф) б) титрование в среде этанола 3) метод обратной аргентометрии

Фотометрические методы используют для определения ЛВ в ЛФ. Экстракционно-фотометрическое определение папаверина г/хл основано на измерении светопоглощения комплексного соединения с изотиоцианатом аммония и хлоридом железа (III), а также на избирательном взаимодействии с красителем оранжевым Ж.

Спектрофотометрия: папаверина г/хл – в 0,01 М р-ре хлороводородной кислоты максимумы при 285, 309, 251 нм; в этаноле – 238, 280, 315, 325 нм.

дротаверина г/хл - в 0, 1 М р-ре хлороводородной кислоты при длине волны 353 нм

Содержание рассчитывают по стандартному образцу.

7. Формулы для расчета содержания ЛВ:

- в навеске:

m = V_т*T*k/a,

где m – масса вещества, V_т – объем титранта, T – титр определяемого вещества по титранту, a – масса навески.

- в одной таблетке:

m = V_т*k*T*Q_ср/Q,

где Q_ср – средняя масса таблетки, Q – масса навески.

• с использованием стандартного образца

x = A₁*C₀*b*100/A₀*a,

где х – содержание ЛВ в %, A₁ – оптическая плотность испытуемого раствора, A₀ - оптическая плотность стандартного образца, C₀ – концентрация раствора стандартного образца, г/мл, b – разведение, a – навеска, г.

8. Влияние факторов внешней среды на стабильность ЛС:

Порошок может иметь желтый оттенок (по НД не допускается), т.к. легко окисляется.

Растворы папаверина г/хл при хранении под действием света и кислорода воздуха приобретают желтое окрашивание. Установлено, что это обусловлено образованием продуктов окисления – солянокислых растворов папаверинола и папаверальдина.

Катализирует процесс окисления свет, примеси тяжелых металлов, влага, реакция среды (в щелочной среде быстрее).

Дротаверин легко подвержен окислению (изменение окраски при окислении внешне не заметны).

9. Рациональные условия хранения:

• по списку Б

• в хорошо укупоренной таре

• в защищенном от света месте

10. Способы стабилизации в ЛФ:

• применение 0,1н. р-ра хлороводородной кислоты (в аптеке) для подкисления среды

• использование комплексонов (ЭТДА и ее соли)

• использование антиоксидантов (метионин, цистеин)

Раствор папаверина г/х 2% - в составе содержатся ЭДТА и метионин - связывают ионы металлов. Это позволяет готовить препарат, который может храниться в течение 2-х лет.