2.2.2.2. Планирование и дизайн комбинаторного синтеза
Для успешного нахождения новых соединений - лидеров методом комбинаторного синтеза необходимо генерировать библиотеки, содержащие большое число различных химических структур, при минимальном числе операций и из минимального количества исходных билдинг - блоков.
Многие комбинаторные библиотеки создают путём последовательной дериватизации (derivative - соединение, полученное из предшественника) исходного билдинг-блока, который еще называется „темплейт“ (templatе- образец, шаблон) (рис.4). Такой темплейт имеет определенную постоянную базовую структуру и несколько функциональных групп, которые на разных этапах синтеза последовательно реагируют с другими билдинг-блоками. Темплейт и интермедиаты (промежуточные продукты) первого уровня (рис.4) обычно нарабатывают в больших количествах (соответственно сотни и десятки граммов) обычным классическим синтезом, а затем проводят параллельный синтез.
Рис. 4. Многостадийный комбинаторный синтез (дериватизация темплейта). Т — темплейт, А, В, С — билдинг-блоки последовательных стадий, ТА — интермедиаты первого уровня, TAB — интермедиаты второго уровня, ТАВС — комбинаторная библиотека |
1.Темплейты
В общем случае, наилучшим вариантом темплейта являются “паукообразные” молекулы, называемые так, потому что они по аналогии с пауком, содержат базовый центральный фрагмент (называемый центроидом или подпоркой (scaffold)), к которому присоединены различные “щупальца” - заместители.
Эти “щупальца” содержат различные функциональные группы, которые могут быть использованы для нащупывания положений (расположения функциональных групп активного центра) мишени, с которыми эта паукообразная молекула может вступить во взаимодействие. Шанс успеха повышается, если “щупальца” равномерно распределены вокруг центроида и охватывают все трехмерное пространство вокруг молекулы.
Еще более успешным может быть использование молекул, которые имеют различные функциональные группы, находящиеся на различном расстоянии от центроида.
2. Дизайн молекул. Структурные критерии.
Правило Липински.
Паукообразные молекулы повышают шанс нахождения среди них соединения, который будет взаимодействовать с мишенью рецептора или энзима, но при этом необходимо хорошо понимать, что соединение, обладающее хорошим взаимодействием с мишенью не обязательно должно быть хорошим лекарственным препаратом. Для этого необходимо исследование фармокинентики. Существенным ограничением для молекул – кандидатов в лидеры является то, что они должны быть активными при оральном приеме. В общем, шансы появления оральной активности повышаются при учете следующих структурных особенностей, известных как правило Липински:
1. Молекула должна иметь молекулярную массу меньше, чем 500;
2. Рассчитанный log P (мера липофильности, коэффициент распределения в
системе октанол-1 - вода) должен быть меньше +5;
3. Она должна иметь не больше, чем пять групп доноров водородных связей;
4. Иметь не больше чем 10 групп, акцепторов водородной связи.
Как следует из этих правил, молекула соединения – кандидата не должна быть слишком большой, иначе она будет плохо проходить через клеточные стенки. Молекула должна быть водорастворимой (гидрофильной), что обеспечивается наличием в ней полярных заместителей или атомов с высокой электроотрицательностью (N, O), участвующих в образовании водородных связей. Однако количество таких функций не должно быть слишком большим, поскольку такая молекула будет обладать низкой липофильностью, т.е. будет плохо растворяться в липидах клеточной стенки. В этом случае соединение будет иметь низкую биодоступность и легко выводиться из организма, прежде всего с мочой.
В качестве определяющих биодоступность факторов рассматривают также площадь полярной поверхности молекулы (фактор так же определяющий ее гидрофильность) и ее гибкость, выражаемую числом одинарных связей, вокруг которых возможно вращение фрагментов молекулы.
Функциональные группы в молекуле должны легко подвергаться метаболическим превращениям (например, сложноэфирные). Нужно избегать присутствия в центроиде или заместителях токсофорных групп или групп, которые могут давать токсичные метаболиты.