VIII.2. Обмен желчных пигментов в онтогенезе

Обмен желчных пигментов во внутриутробный период развития определяется иным, чем у самостоятельного организма, способом экскреции их конечных продуктов. Плацента непроницаема для конъюгированного билирубина, поэтому билирубин плода удаляется через плаценту в неконъюгированном виде и конъюгируется печенью матери с последующим удалением через её кишечник и почки. Поскольку конъюгированный билирубин плода будет накапливаться в его организме, фермент, конъюгирующий билирубин с глюкуроновой кислотой, в печени плода экспрессируется только к моменту рождения.

Содержание неконъюгированного билирубина, являющегося причиной развития желтухи новорожденных, в крови ребенка в первые дни жизни значительно повышается, чему способствует ряд факторов:

- ускоренный распад эритроцитов, содержащих HbF; длительность жизни эритроцитов у новорожденных короче, чем у взрослых, и составляет 70-90 дней;

- высокая активность гем-оксигеназы (дециклизующей) в эритроцитах новорожденных;

- ограниченный печеночный синтез УДФ-глюкуроновой кислоты и УДФ-глюкозы, участвующих в связывании билирубина и образовании водорастворимых соединений;

- запаздывание в созревании энзимных систем конъюгации.

Неконъюгированный билирубин нерастворим в воде, но хорошо связывается липидами. Подкожная жировая ткань, несомненно, связывает определенную часть его. Этим объясняется меньшая степень физиологической желтухи у доношенных и даже отсутствие ее у переношенных детей, тогда как у недоношенных она развивается чаще, а уровень билирубина в крови у них повышается более значительно.

Неконъюгированный билирубин снижает поглощение кислорода тканями и синтез АТФ, тормозит транспорт электронов в дыхательной цепи, разобщает дыхание и окислительное фосфорилирование, подавляет активность НАД-зависимых дегидрогеназ. Он вызывает набухание и разрыв мембран митохондрий клетки. Действие на плазматические мембраны клеток, лизосомы митохондрий является важной особенностью токсического влияния билирубина, который как липофильное соединение легко связывается с мембранными липопротеинами.

Связывание неконъюгированного билирубина липидами мозга ведет к поражению ЦНС – билирубиновой энцефалопатии. Развитию данного состояния способствуют повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, особенно у недоношенных.

Относительно низкое содержание альбумина в крови и связывание его с жирными кислотами, в избытке образующимися после родов в тканях ребенка, также ограничивают перенос неконъюгированного билирубина из тканей в печень, способствуя его фиксации в тканях, особенно в ЦНС. Конкурентное вытеснение билирубина из белка вызывают также желчные кислоты, лекарственные препараты, сульфаниламиды, витамин К.

Одной из причин желтухи новорожденных может быть стерильное состояние их кишечника. При этом билирубин - глюкуронид, поступающий с желчью в кишечник, не подвергается дальнейшим превращениям в стеркобилиноген (у более старших детей это осуществляют бактерии), а расщепляется кишечной β-глюкуронидазой на составные компоненты, и свободный билирубин снова поступает в сосудистое русло.

Нарушение пигментного обмена наблюдается при дисбактериозе кишечника, возникающего в результате подавления его нормальной микрофлоры (например, при длительном лечении антибиотиками тетрациклинового ряда). При дисбактериозе выделяются с калом промежуточные продукты восстановления билирубина, а в случае глубокого подавления микрофлоры сам билирубин, который окисляется в биливердин, окрашивающий кал в зеленоватый цвет.

При нарушениях на последних этапах синтеза гема – включения железа в молекулу протопорфирина (недостаточность феррохелатазы, дефицит железа) – возможно развитие так называемой шунт-гипербилирубинемии. Избыток билирубина в этих случаях образуется в результате его непосредственного синтеза в костном мозге из протопорфирина, стеркобилиногена.

Переношенный ребенок рождается с физиологической желтухой из-за того, что у него созревание конъюгации билирубина произошло раньше, чем он может использовать эффективно пути его удаления.

Еще одной причиной физиологической желтухи, развивающейся сразу после рождения, является массированная замена эритроцитов с фетальным гемоглобином на зрелый. Фетальный гемоглобин с его высоким сродством к кислороду не может эффективно отдавать его в тканях и обеспечить нужды катаболизма, повысившиеся из-за необходимости адаптации к новым условиям среды практически всех физиологических систем.

Некоторые стероидные соединения, которые могут содержаться в молоке кормящих матерей, в частности изомер прегнандиола, подавляют ферментные системы конъюгации билирубина в печени новорожденного, что служит причиной затяжной желтухи. В таких случаях желтуха быстро исчезает, как только ребенок будет переведен на вскармливание донорским женским молоком или адаптированными молочными смесями.

Таким образом, желтуха периода новорожденности лишь условно может называться физиологической. Даже при отсутствии резус- или АВ0-конфликта, когда вследствие массивного гемолиза резко возрастает опасность развития билирубиновой энцефалопатии и даже гибели ребенка, концентрация неконъюгированного билирубина в крови новорожденных и, особенно у недоношенных, может превысить критические значения, при которых существует риск поражения ЦНС. Иногда у детей появляются судороги или необратимые расстройства нервной системы.

Активность ферментной системы трансферазы глюкуроновой кислоты в печени достигает зрелости к концу 2-ой недели жизни, и с этого периода у здоровых детей обмен билирубина, его конъюгация и экскреция становятся стабильными. В последующие периоды жизни ферментные системы, преобразующие неконъюгированный билирубин в нетоксичные его соединения, достигают своего полного развития.