31. Иммунопатологические реакции 3-го типа. Механизмы и значение в патологии человека.

В норме при взаимодействии поступающих извне антигенов и образующихся антител формируются иммунные комплексы, с которыми соединяются компоненты комплемента при его активации по классическому пути. Комплексы взаимодействуют с рецепторами CR1 (CD35) эритроцитов. Такие эритроциты поглощаются макрофагами печени, что приводит к элиминации (выведению) комплексов. При взаимодействии антител с антигенами клеточной мембраны патогенов или других чужеродных клеток происходит их опсонизация, также способствующая фагоцитозу этих клеток. Накопления иммунных комплексов в циркуляции и их отложения в тканях ни в первой, ни во второй ситуациях не происходит.

При повреждении системы элиминации иммунных комплексов (недостаточность функции фагоцитов или системы комплемента), длительном или слишком массированном поступлении антигена, а также при накоплении большого количества антител реализация описанных выше процессов нарушается.

Наиболее важное событие в развитии иммунокомплексной патологии — формирование нерастворимых иммунных комплексов и их отложение в тканях. Переходу в нерастворимое состояние способствует избыток антител или недостаточность системы комплемента (связывание комплемента способствует сохранению комплексов в растворимой фазе).

Патогенный эффект комплексов антиген-антитело вызван двумя механизмами:

1. Активацией комплимента и привлечением полиморфноядерных лейкоцитов, высвобождающих при контакте с комплексом медиаторы, повреждающие ткани.

Иммунные комплексы чаще всего откладываются на базальных мембранах, а также на эндотелиальных клетках сосудов, что связано с наличием на их поверхности Fc-рецепторов. Отложение комплексов способствует развитию воспаления. Роль пусковых факторов воспаления в данном случае выполняют малые фрагменты компонентов комплемента С3а и С5а, образующиеся при активации комплемента. Перечисленные факторы, называемые также анафилотоксинами, вызывают изменения сосудов, свойственные воспалению, и привлекают к месту отложения комплексов нейтрофилы и моноциты, вызывая их активацию. Активированные фагоциты секретируют провоспалительные цитокины (IL-1, TNFα, IL-8 и др.), а также катионные белки, ферменты и другие активные молекулы, что обусловливает развитие полномасштабной воспалительной реакции.

Повреждение клеток может быть вызвано также активацией комплемента и формированием мембраноатакующего комплекса.

2. Агрегацией тромбоцитов с образованием микротромбов и высвобождением вазоактивных аминов.

Еще один фактор повреждения — агрегация тромбоцитов, происходящая при внутрисосудистом формировании иммунных комплексов. Она приводит к формированию микротромбов и высвобождению вазоактивных молекул. Иммунокомплексная патология может быть обусловлена не только локальным отложением комплексов, но и системным действием циркулирующих иммунных комплексов. Для него характерно сочетание общей симптоматики с локальными воспалительными процессами в местах отложения комплексов.

Феномен Артюса — это экспериментальная модель локальных повреждений, вызываемых отложением иммунных комплексов. Для его воспроизведения кроликам повторно с интервалом 5 сут вводят подкожно сыворотку крови лошадей. После очередного введения (при накоплении достаточного количества антител) в месте инъекции развивается выраженная реакция в виде отека, а после 6-го введения происходит формирование очага гиперергического воспаления с некрозом. Развитие реакции обусловлено формированием иммунных комплексов в месте введения антигена. Их отложение

инициирует развитие васкулярно-некротической реакции с тромбозом сосудов, стазом, геморрагиями, обильной инфильтрацией нейтрофилами, локальным некрозом. Наиболее важную роль в развитии реакции Артюса играют нейтрофилы, базофилы, тучные и эндотелиальные клетки. Вклад тучных клеток и базофилов в развитие реакции состоит в высвобождении активных молекул при дегрануляции и синтезе эйкозаноидов.

Активация нейтрофилов иммунными комплексами и анафилактогенами приводит к дегрануляции с выбросом ферментов, бактерицидных и провоспалительных факторов. Реакция клеток эндотелия обусловливает повыше-

ние проницаемости сосудов и эмиграцию лейкоцитов. Феномен может быть воспроизведен в пассивном варианте, когда кролику внутривенно вводят готовые антитела, а через 4–5 ч (время, необходимое для проникновения антител в кожу) внутрикожно вводят антиген. Развивающаяся реакция феноменологически и морфологически не отличается от классического.

Аналогичные процессы в легких лежат в основе проявлений разнообразных профессиональных заболеваний («легкие фермеров», «легкие меховщиков»), основой которых служит аллергический альвеолит, развивающийся при вдыхании органических продуктов жизнедеятельности сельскохозяйственных и лабораторных животных, спор грибов и др. Иммунокомплексная патология составляет основу некоторых проявлений аутоиммунных заболеваний, например, ревматоидного артрита, при котором иммунные комплексы образуются при связывании IgG с ревматоидным фактором — анти-IgG-антителами.

Сывороточная болезнь. Это заболевание развивается при повторном внутривенном введении высоких доз антигена (в исходном варианте — лечебной сыворотки с целью профилактики столбняка). На 6–7-е сутки после начала введения антигена в сыворотке появлются антитела, а очередное введение антигена (обычно через 8 сут после начала процедуры) приводит к быстрому формированию в сосудистом русле иммунных комплексов, в том числе нерастворимых.

При этом наблюдают общие симптомы (лихорадка, сыпь, артралгия, генерализованная лимфаденопатия) и локальные проявления, зависящие от мест отложения иммунных комплексов: васкулит, артрит или нефрит при отложении комплексов соответственно на сосудистой стенке, в суставах и в почках. Повторное введение антигена кроликам вызывает хронический гломерулонефрит. При воспроизведении эффекта важно, чтобы образующиеся иммунные комплексы были растворимы, имели промежуточные по величине размеры — достаточно малые, чтобы оставаться в растворе, и достаточно большие, чтобы «застревать» на эндотелиальной стороне базальной мембраны почечных гломерул. Отложение комплексов привлекает факторы воспаления, что приводит к повышению проницаемости.

Системная иммунокомплексная патология служит основой ряда аутоиммунных заболеваний, чему благоприятствует постоянное персистирование

аутоантигенов в организме и самоподдерживающийся характер патологического иммунного ответа на них. Наиболее характерная и тяжелая форма иммунокомплексной аутоиммунной патологии — системная красная волчанка, при которой в качестве одного из основных антигенов выступает двуспиральная ДНК.