Глава 27 сахарный диабет

Сахарный диабет в первую очередь характеризуют гипергликемия, то есть патологически высокое содержание глюкозы в крови, и другие нарушения обмена веществ, связанные с патологически низкими секреци­ей инсулина, концентрацией нормального гормона в циркулирующей крови или представляющие собой следствие недостаточности или отсутствия нормальной реакции клеток-мишеней на действие гормона-инсулина. Как патологическое состояние всего организма сахарный диабет в основном составляют расстройства обмена веществ, в том числе и вторичные отно­сительно гипергликемии, патологические изменения микрососудов (при­чины ретино- и нефропатии), ускоренный атеросклероз артерий, а также нейропатия на уровне периферических соматических нервов, симпатиче­ских и парасимпатических нервных проводников и ганглиев.

Выделяют два типа сахарного диабета (табл. 27.1). От сахарного диа­бета! типа страдают 10 % больных сахарным диабетом как первого, так и второго типа. Сахарный диабет первого типа называют инсулинзависи­мым не только потому, что больным для устранения гипергликемии необ­ходимо парентеральное введение экзогенного инсулина. Такая необходи­мость может возникнуть и при лечении больных с неинсулинзависимым сахарным диабетом. Дело в том, что без периодического введения инсу­лина больным сахарным диабетом I типа у них развивается диабетиче­ский кетоацидоз.

Если инсулинзависимый сахарный диабет возникает в результате почти полного отсутствия секреции инсулина, то причина неинсулин­зависимого сахарного диабета - это частично сниженная секреция ин­сулина и (или) резистентность по отношению к инсулину, то есть от­сутствие нормальной системной реакции на высвобождение гормона инсулинпродуцирующими клетками островков Лангерганса поджелу­дочной железы.

Длительное и экстремальное по силе действие неотвратимых раздра­жителей в качестве стимулов стресса (послеоперационный период в усло­виях неэффективной анальгезии, состояние вследствие тяжелых ранений и травм, персистирующий отрицательный психоэмоциональный стресс, вызванный безработицей и нищетой, и др.) обуславливает длительную и патогенную активацию симпатического отдела автономной нервной сис­темы и нейроэндокринной катаболической системы. Эти сдвиги регуля­ции через нейрогенное снижение секреции инсулина и устойчивое преоб­ладание на системном уровне эффектов катаболических гормонов антаго­нистов инсулина может трансформировать сахарный диабет II типа в ин­сулинзависимый, что служит показанием к парентеральному введению инсулина.

Тип сахарного диабета

Первый (I) инсулинзависимый

Второй (И) неинсулиизависимый

Частота в основной популяции

Возраст больных при возникновении заболевания

Наследственная пред- расположенность

Генетические маркеры предрасположенности к заболеванию

Аутоиммунный меха­низм развития болезни

Конституция больных

Нарушения обмена веществ

Основной элемент терапии

0,2-0,5 %, частота среди муж­чин и женщин одинакова

Меньше 25 лет

Частота инсулинзависимого са­харного диабета у родственников пробанда первой степени мень­ше, чем 10 %; вероятность бо­лезни у гомозиготного близнеца (брата, сестры пробанда) состав­ляет 50%

Гены (антигены) из системы генов (антигенов) лейкоцитов человека В8, В15, БЮ, 0114

У части больных с кровью цир­кулируют аутоантитела к антиге­нам инсулинпродуцирующих клеток островков Лангерганса и другим аутоантигенам

Масса тела часто снижена, низ­кое общее содержание жировой ткани и триглицеридов в теле

Тенденция к развитию метабо­лического кетоацидоза; патоло­гически низкая секреция инсули­на

Инсулин, вводимый паренте­рально

2-4 %, женщины боле­ют чаще, чем мужчины

Больше 40 лет

Частота заболевания у родственников пробанда первой степени больше, чем 20 %; вероятность болезни у гомозиготного близнеца находится на уровне 90-100 %

Нет

Нет

У 80 % больных выявля­ют ожирение при массе тела, превышающей 115 % идеальной расчетной

Метаболический кетоаци- доз не развивается; секре­ция инсулина может быть повышенной, нормальной или патологически низкой

Диета и физическая ак­тивность для снижения массы тела

Вторичный сахарный диабет - это патологическое возрастание кон­центрации глюкозы в плазме крови, обусловленное не сахарным диабе­том, а другим патологическим состоянием.

Вторичный сахарный диабет может быть следствием патогенно избы­точного питания, особенно с высоким потреблением углеводов. Вероят­ность гипогликемии выше, если переедание происходит одновременно со снижением физической активности.

Снижение образования эндогенного инсулина как причину вторично­го сахарного диабета вызывают:

• разрушение инсулин-продуцирующих клеток в результате побоч­ного действия таких лекарственных средств как стрептозоцин и пентамидин;

• обратимое угнетение секреции инсулина под влиянием лекарствен­ных средств (диазоксид, диуретики из группы тиазидов, фенитоин);

• гипокалиемия и (или) гипомагниемия.

Кроме того, вторичный сахарный диабет может возникать в результа­те тяжелых и хронических инфекций, воспаления, тяжелой ишемии и ин­фаркта миокарда, травмы, хирургических вмешательств, отрицательного эмоционального стресса как причин избыточно патогенной активации нейроэндокринной катаболической системы, приводящей к превалирова­нию на системном уровне эффектов катаболических гормонов антагони­стов инсулина. В данном случае вторичный сахарный диабет является следствием патологической резистентности к эффекту инсулина на уров­не экспрессии генома клеток.

Беременность и побочное действие препаратов на основе эстрогенов, в том числе и пероральных контрацептивов, также могут приводить ко вто­ричному сахарному диабету через развитие патологической резистентности к действию инсулина на клетки и ткани. Патологическая резистентность по отношению к действию инсулина может быть результатом побочного дей­ствия адреномиметиков и препаратов на основе никотиновой кислоты.

ЭТИОЛОГИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Можно считать, что этиология сахарного диабета до сих пор остается неясной. Тем не менее, в зависимости от этиологии каждый тип сахарного диабета как отдельную нозологическую форму можно определить сле­дующим образом:

Сахарный диабет первого типа - это мультифакториальная (поли- генная) болезнь, которая, часто являясь аутоиммунным заболеванием, может быть связана с генетическими маркерами из системы антигенов лейкоцитов человека, другими аутоиммунными болезнями; инсулинзави­симый сахарный диабет - это во многом результат взаимодействия между собой элементов генома, приводящего к инсулинопении.

Сахарный диабет второго типа - полигенное заболевание, во многом зависящее от кумуляции в организме последствий взаимодействия с внешними этиологическими факторами. К таким последствиям следует отнести длительное избыточное поступление в организм источников свободной энергии вместе с нутриентами, гиподинамию, а также хрони­ческий отрицательный психоэмоциональный стресс.

Можно предположить, что взаимодействие элементов генома, обу­славливающее предрасположенность к сахарному диабету второго типа, детерминирует и высокую предрасположенность к ряду распространен­ных полигенных болезней: первичной артериальной гипертензии, атеро­склерозу, ишемической болезни сердца, а также ожирению.

Неинсулинзависимый сахарный диабет нельзя считать полигенной бо­лезнью, обусловленной исключительно патологической резистентностью по отношению к инсулину. Об этом свидетельствуют результаты последних экспериментальных исследований роли генетического фактора в развитии сахарного диабета второго типа, объектом которых стали две линии транс­генных мышей. У животных первой линии в геноме отсутствовал ген пер­вого субстрата инсулинового рецептора, а у мышей второй линии генети­ческий материал не содержал гена глюкокиназы бета-клеток островков Лан- герганса, от активности которого зависит синтез инсулина. И у той и у дру­гой линии мышей не было патологической толерантности по отношению к глюкозе. Она появилась у потомства мышей двух линий, генотип которого определял патологическую резистентность клеток-эффекторов по отноше­нию к действию инсулина (отсутствие гена первого субстрата инсулиново­го рецептора) и обуславливал недостаточность секреции инсулина в ответ на рост концентрации глюкозы во внеклеточной жидкости и крови через низкую активность глюкокиназы бета-клеток.

Результаты данного эксперимента еще раз подтвердили то, что неин­сулинзависимый сахарный диабет является полигенной болезнью, на­следственная предрасположенность при которой складывается из генети­чески детерминированных патологической резистентности по отношению к инсулину и недостаточности секреции инсулина. При этом нельзя ис­ключить из патогенеза неинсулинзависимого сахарного диабета следую­щего порочного круга: раз возникнув, гипергликемия сама по себе стано­вится фактором прогрессирования возрастания концентрации глюкозы в крови через угнетение секреции инсулина и усиление патологической ре­зистентности по отношению к действию гормона.

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

ПО ОТНОШЕНИЮ К ИНСУЛИНУ

Резистентность по отношению к инсулину характеризует отсутствие нормальной реакции снижения концентрации глюкозы в крови в ответ на рост содержания в ней инсулина. Выделяют три уровня резистентности по отношению к инсулину:

• пререцепторный,

• рецепторный,

• пострецепторный.

Резистентность по отношению к инсулину на пререцепторном уровне обуславливают:

• патологические изменения гормона,

• взаимодействие инсулина в качестве носителя аутоантигенов с ау­тоантителами,

• выброс клетками поджелудочной железы в кровь проинсулина вме­сто инсулина,

• блокада нормального взаимодействия гормона со своим рецептором на поверхности клеток.

При хронической почечной недостаточности и уремическом синдроме через действие механизма неспецифического антагонизма расстраивается взаимодействие нормального инсулина со своим нормальным рецепто­ром. Одновременно патологически низкое содержание ионизированного кальция во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови как элемент уремического синдрома увеличивает выброс в кровь проинсули­на, который не обладает свойствами главного анаболического гормона, вместо инсулина. Таков патогенез пререцепторной резистентности по от­ношению к инсулину у больных с уремическим синдромом.

Пререцепторная резистентность по отношению к инсулину составля­ет ведущее звено патогенеза сахарного диабета, который возникает од­новременно с проявлениями повышенной секреции андрогенов (опухоли яичников и их поликистоз, а также гипертекоз, то есть диффузная ги­перплазия текоцитов граафова фолликула) после полового созревания у девочек. Данный синдром получил название гиперандрогенной рези­стентности по отношению к инсулину. У больных с гиперандроген­ной резистентностью по отношению к инсулину гормон инактивируется вследствие связывания с его эпитопами паратопов аутоантител.

У части больных пререцепторная резистентность по отношению к ин­сулину представляет собой моногенную болезнь, при которой патогенная мутация, закрепившаяся в ряду поколений, обуславливает врожденный патогенный дефект строения молекулы инсулина.

Резистентность по отношению к инсулину на рецепторном уровне может быть следствием:

• низкого уровня связывания гормона со своими рецепторами из-за врожденных аномалий инсулиновых рецепторов (ряд редких моно- генных заболеваний),

• низкой экспрессии инсулиновых рецепторов на поверхности соот­ветствующих клеток (во многом детерминируемое генотипом пато­логическое состояние систем регуляции обмена веществ),

• аутоиммунного поражения рецепторов.

Инсулиновый рецептор представляет собой мембранный гетеродимер, состоящий из альфа- и бета-цепей, который после соединения с инсули­ном приобретает активность тирозинкиназы. Врожденный дефицит инсу­линовых рецепторов может быть результатом патогенных мутаций:

• изменения последовательности пар нуклеотидов дезоксирибонук­леиновой кислоты, приводящего к потере рецептором домена тиро­зинкиназы;

• точечной мутации как причины отсутствия в рецепторе локуса свя­зывания аденозинтрифосфата и др.

У больных с синдромом гиперандрогенного инсулинрезистентного черного акантоза аутоиммунное поражение инсулиновых рецепторов - это ведущее звено патогенеза сахарного диабета, действие которого у части пациенток с данным синдромом не приводит к явному сахарному диабету. Синдром выявляют у 5 % женщин с гирсутизмом, то есть из­лишним оволосением тела. При данном синдроме нередкими являются кистозное перерождение яичников, а также патологически высокие кон­центрации в крови тестостерона и андростендиона наряду с черным акан- тозом. Черный акантоз (acanthosis nigricans) - дерматоз в виде бархати­стых бородавчатых разрастаний и гиперпигментации кожи, подмышеч­ных впадин, шеи, анальной области, паха.

Инсулин - это полипептидный гормон, составляющие который ами­нокислотные цепи, связаны между собой дисульфидной связью. Инсулин как главный анаболический гормон и антагонист катаболических гормо­нов стимулирует экспрессию генов глицеральдегид-3-фосфат дегидроге­назы, глюкокиназы, альфа-амилазы и тормозит экспрессию гена ключево­го фермента глюконеогенеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Меха­низм действия инсулина как гормона, модулирующего экспрессию генов клетки, неизвестен, но ясно, что инсулин действует через систему белко­вых сериновых киназ (ферментов, катализирующих превращение про­фермента в фермент), то есть киназы ацетил-коэнзим А-карбоксилазы, киназы клеточного микроканальцевого протеина-2, протеинкиназы С и других киназ. В этой связи становится ясным, что принципиально воз­можно извращение действия инсулина на геном клеток на различных уровнях функционирования той или иной киназы как причина пострецеп- торной резистентности по отношению к инсулину.

При неинсулинзависимом сахарном диабете пострецепторная рези­стентность по отношению к инсулину может быть ведущим звеном пато­генеза. При этом аномалия реакции генома клеток на системном уровне по отношению к инсулину в основном складывается из нарушений синте­за гликогена в миоцитах скелетных мышц, то есть главного механизма аккумуляции избытка глюкозы в организме как у больных сахарным диа­бетом, так и в физиологических условиях. Предположительно свою роль в снижении реакции усиления образования гликогена в миоцитах скелетных мышц в ответ на действие инсулина может играть извращение его действия на белковые фосфатазы первого типа, активность которых в клетке во мно­гом определяет уровень образования в ней гликогена. Инсулин активирует данные белковые фосфатазы через фосфорилирование (дефосфорилирова- ние) определенных сериновых аминокислотных остатков.

Нарушенная толерантность по отношению к глюкозе - это пато­логическое состояние, при котором концентрация глюкозы в сыворотке крови выше, чем у здоровых людей, но ниже, чем у больных сахарным диабетом.

При выявлении сахарного диабета нередко определяющее значение имеет тест толерантности (переносимости) глюкозы. Исходным момен­том теста является определение концентрации глюкозы в сыворотке кро­ви через два часа после приема пищи или приема стандартной дозы глю­козы (75 г). О патологически низкой толерантности глюкозы свидетельст­вует концентрация глюкозы в сыворотке крови через два часа после приема пищи (стандартной дозы глюкозы) не меньшая, чем 140 мг/дл. Содержание глюкозы в сыворотке не меньшее, чем 200 мг/дл, - это при­знак развития сахарного диабета. Предпочтительней исследовать концен­

трацию глюкозы в сыворотке крови после приема пищи, чем определять ее в пробе крови, взятой у больных утром, до завтрака. Дело в том, что по мере развития у больных явного сахарного диабета способность концен­трации глюкозы в сыворотке крови возвращаться в нормальные пределы через два часа после приема пищи теряется быстрее, чем возникает ги­пергликемия утром и натощак.

После соблюдения больным в течение трех дней нормальной дие­ты, при которой больной потребляет с пищей минимум 150 мг углево­дов в день, пациент принимает внутрь 75 г глюкозы. Для выполнения теста (табл. 27.2) исследуется концентрация глюкозы в крови до прие­ма стандартной дозы глюкозы, а затем через 30, 60, 90 и 120 мин после приема.

Таблица 27.2

Тест толерантности глюкозы

Результаты теста	Концентрация глюкозы в сыво­ротке крови ут­ром, натощак, мг/дл	Максимальная концентра­ция глюкозы в сыворотке крови через 30,60 и 90 мин после приема стандартной дозы углевода, мг/дл	Величина концен­трации глюкозы че­рез 120 мии после приема стандартной дозы, мг/дл
Нормальная реакция содержания глюкозы в сыворотке крови	<115	<200	<140
Нарушенная толе- рантность по отно­шению к глюкозе	115-139	>200	140-199
Сахарный диабет	> 140	>200	>200

ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРГЛИКЕМИИ И ДРУГИХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Концентрация свободной глюкозы в клетках значительно выше ее со­держания во внеклеточном секторе. Известно, что скорость переноса глюкозы через наружную клеточную мембрану мио- и адипоцитов пред­ставляет собой детерминанту интенсивности фосфорилирования глюкозы в клетках. О-глюкоза и другие сахара проникают в клетки путем облег­ченной диффузии, опосредованной переносчиком. Инсулин усиливает трансмембранный перенос глюкозы, увеличивая число переносчиков, ак­тивно функционирующих на уровне плазматической мембраны. Недоста­точная концентрация нормального инсулина в циркулирующей крови, на­рушения взаимодействия гормона со своим рецептором приводят к сни­жению числа переносчиков глюкозы, функционирующих на уровне плаз­матической мембраны. В результате падает транспорт глюкозы в клетки жировой и мышечной ткани, что повышает содержание глюкозы во вне­клеточном пространстве и обуславливает гипергликемию.

Инсулин не усиливает облегченной диффузии глюкозы в гепатоци- ты, но увеличивает приток глюкозы в дифференцированные клетки пе­чени через рост активности в них глюкокиназы, одного из ключевых ферментов гликолиза, превращающего глюкозу в глюкозо-6-фосфат. Инсулин, стимулирующий экспрессию гена данного энзима, повышает содержание глюкокиназы в гепатоцитах, что интенсифицирует гликолиз и снижает содержание свободной глюкозы в клетках печени. В резуль­тате растет свободная диффузия глюкозы из внеклеточного сектора в гепатоциты. При инсулинопении или патологической резистентности по отношению к инсулину на уровне гепатоцитов в них падает фосфорили- рование глюкозы. В результате растет содержание свободной глюкозы в дифференцированных клетках печени и падает ее свободная диффузия в гепатоциты. Это повышает содержание глюкозы во внеклеточном секто­ре и служит одним из факторов гипергликемии у больных сахарным диабетом. ,

Кроме того, инсулин усиливает интенсивность гликолиза в печени и других органах вследствие того, что повышает активность в них других его ферментов, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Одновременно ин­сулин подавляет в гепатоцитах активность глюкозо-6-фосфатазы, что по­вышает концентрацию в них глюкозо-6-фосфата. В результате действия инсулина глюкоза удерживается в клетках печени, так как их наружная мембрана непроницаема для глюкозо-6-фосфата. Снижение содержания инсулина в крови и (или) патологическая резистентность по отношению к инсулину через повышение активности глюкозо-6-фосфатазы снижают удержание глюкозы в гепатоцитах в виде глюкозо-6-фосфата. Это может быть одним из факторов гипергликемии.

Инсулин, повышая активность гликогенсинтетазы, усиливает образо­вание гликогена на системном уровне. Поэтому инсулинопения и патоло­гическая резистентность по отношению к инсулину снижают утилизацию глюкозы из внеклеточного сектора для синтеза гликогена и тем самым обуславливают гипергликемию.

Под влиянием инсулина происходит избирательное ингибирование транскрипции гена, кодирующего фосфоенолпируваткарбоксикиназу, ключевой фермент глюконеогенеза. В результате инсулинопении или патологической резистентности к инсулину глюконеогенез растормажи­вается, что повышает высвобождение глюкозы печенью и ведет к ги­пергликемии.

Итак, патогенез гипергликемии у больных сахарным диабетом весьма сложен и не сводится только к низкой облегченной диффузии глюкозы через наружную клеточную мембрану клеток мышечной и жировой ткани (схема. 27.1). Свою роль в развитии гипергликемии у пациентов с сахар­ным диабетом играют превалирующие на системном уровне эффекты ка- таболических гормонов антагонистов инсулина в виде торможения синте­за гликогена и усиления гликогенолиза.

Схема 27.1. Патогенез гипергликемии у больных сахарным диабетом

Инсулинопения и патологическая резистентность по отношению к ин­сулину через снижение анаболического эффекта инсулина и его антиката- болического действия обуславливают стойкое падение процессов анабо­лизма, в том числе липогенеза и белкового синтеза. Одновременно в мы­шечные и другие клетки вследствие недостаточного системного эффекта инсулина падает транспорт аминокислот, катионов калия и кальция, нук- леозидов и органического фосфата как субстратов анаболизма. Снижение белкового синтеза у больных сахарным диабетом захватывает и систему иммунитета, что служит одной из причин иммунодефицита, вторичного по отношению к сахарному диабету. Падение анаболизма и связанная с ним интенсификация липолиза и распада белков у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, возникшим в детском возрасте, может обусловить за­держку роста тела. После возникновения инсулинзависимого сахарного диабета у взрослых болезнь приводит к снижению массы тела.

Предположительно инсулин влияет на образование атерогенных ли- попротеинов или снижает очищение от них плазмы крови. Очевидно па­дение этого эффекта гормона у больных сахарным диабетом приводит к ускоренному атеросклерозу.

Морфопатогенез атеросклероза у больных сахарным диабетом не от­личается от патогенетических механизмов атеросклеротических патоло­гических измененеий сосудистой стенки у пациентов, не страдающих от сахарного диабета. И в том и в другом случае патогенные межклеточные взаимодействия в основном складываются из аномального изменения функционального состояния эндотелиоцитов, адгезии к ним активирован­ных мононуклеарных фагоцитов сосудистой стенки, за которой следует прилипание агрегатов активированных тромбоцитов. Агрегаты этих акти­вированных клеток становятся источником цитокинов со свойствами фак­торов клеточного роста, что обуславливает пролиферацию гладкомышеч­ных миоцитов сосудистой стенки как этапа формирования атеросклеро­тической бляшки. Многие из факторов риска атеросклероза, гиперхоле- стеринемия, патогенно низкая концентрация в крови липопротеинов вы­сокой плотности, курение и артериальная гипертензия одновременно представляют собой факторы риска сахарного диабета второго типа. Фак­торы риска атеросклероза, связанные исключительно с сахарным диабе­том, - это гипергликемия, гиперинсулинемия (патологически высокая концентрация инсулина в крови у больных сахарным диабетом второго типа, преимущественно обусловленным патологической резистентностью по отношению к инсулину), а также гипертриглицеридемия.

ПАТОГЕНЕЗ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ МИКРОАНГИОПАТИИ

В настоящее время не вызывает сомнений, что именно гипергликемия является основной причиной патологических изменений сосудов у боль­ных с длительным инсулинзависимым сахарным диабетом. Тем не менее, патогенез диабетической ангиопатии вследствие гипергликемии остается неясным. Так как глюкоза и ее метаболиты выступают субстратами на различных путях метаболизма, то ангиопатический эффект гиперглике­мии реализуется несомненно через действие множества патогенетических механизмов. В последние десятилетия были предложены четыре теорети­ческих модели действия таких механизмов:

• связанный с активностью альдозоредуктазы (сорбитоловый путь);

• через изменение активности протеинкиназы С;

• неферментного гликолизирования;

• в результате нарушений окислительно-восстановительного потен­циала тканей.

В большинстве тканей организма глюкоза может трансформироваться в сорбитол через активность альдозоредуктазы. Из-за высокой константы Михаэлиса^I альдозоредуктазы для глюкозы уровень синтеза сорбитола при низкой концентрации углевода в клетках невысок. При гиперглике­мии растет содержание глюкозы в клетках, в которые углевод проникает путем обычной, а не облегченной диффузии, усиливаемой инсулином. В результате в клетках усиливается образование сорбитола. После образо­вания сорбитола возможна его метаболизация, связанная с активностью сорбитолдегидрогеназы, в результате которой образуются фруктоза и восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (ЫАОН). Однако пре­

вращение сорбитола во фруктозу и ЫАЭН идет медленно, и сорбитол нака­пливается в клетках. Рост содержания сорбитола в клетках (в частности в нейронах) приводит к их отеку вследствие миграции воды из внеклеточно­го сектора в сторону большей осмотической концентрации сорбитола.

Предполагают, что накопление сорбитола в клетках хрусталика глаза больного инсулинзависимым сахарным диабетом приводит к образова­нию у таких пациентов диабетической катаракты.

Так как возрастание концентрации сорбитола в нейронах и клетках мышечной ткани не может привести к их значительному отеку и обусло­вить цитолиз, то аккумуляцию сорбитола нельзя признать ведущим меха­низмом диабетических ангио- и нейропатий.

Полагают, что связанный с инсулинопенией рост в клетках и тканях концентрации свободной глюкозы и сорбитола может быть причиной увеличения содержания в них миоинозитола как причины диабетической ангиопатии. Это может быть только предположением, ибо известно, что рост концентрации миоинозитола вследствие инсулинопении, гипергли­кемии и высокой активности альдозоредуктазы преимущественно проис­ходит в клетках нервной ткани. В эксперименте ингибиторы альдозоре­дуктазы снижают содержание миоинозитола только в нейронах. Одно­временно с ростом содержания в нейронах миоинозитола в них снижается активность натрий-калий-АТФазы. Полагают, что снижение активности натрий-калий-АТФазы также представляет собой следствие накопления в нейронах сорбитола, так как ее активность восстанавливается под влия­нием ингибиторов активности альдозоредуктазы.

Были получены обнадеживающие результаты экспериментального изучения ингибиторов альдозоредуктазы как средств коррекции диабети­ческих ангио- и нейропатии. Тем не менее, клинические испытания не принесли ожидаемых результатов, которые бы свидетельствовали о воз­можности предупреждения диабетических ретино- и нейропатии через действие ингибиторов альдозоредуктазы.

Не исключено, что гипергликемия вызывает диабетическую микроан- гиопатию через патологические изменения обмена фосфолипидов и ак­тивности протеинкиназы С. Некоторые из фосфолипидов и данный фер­мент, функционируя в качестве агентов системной и паракринной регуля­ции, оказывают на функциональное состояние сосудов и его характери­стики (проницаемость сосудистой стенки, сократимость ее гладкомышеч­ных элементов, экспрессия тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, объемная скорость кровотока, внутренняя секреция, синтез составляющих базальной мембраны) широкий спектр, в том числе и разнонаправленных влияний. Иными словами, данные системы регуляции клеток на уровне сосудистой стенки контролируют те функции ее клеточных элементов, расстройства которых и служат причинами диабетической ангиопатии. Предположительно повышение активности протеинкиназы С, вызываю­щее патогенную разностороннюю модуляцию функционального состоя­ния микрососудов, может быть ведущим звеном патогенеза диабетиче­ской микроангиопатии. В пользу этого предположения говорит факт вы­сокой активности протеинкиназы С в сетчатой оболочке глаз пациентов, страдающих от инсулинзависимого сахарного диабета и диабетической ретинопатии; кроме того, известно, что у таких пациентов активность данного фермента аномально высока в стенке аорты, кардиомиоцитах, а также в почечных клубочках. Экспериментальные исследования сахарно­го диабета показали, что инсулинопения и гипергликемия ведут к росту активности протеинкиназы С в стенках сосудов сетчатой оболочки глаза, аорты, почечных клубочков и венечных артерий. Одновременно с ростом активности энзима в клеточных элементах сосудистой стенки определяли возрастание уровня содержания диацилглицерола.

Это позволяет предположить, что инсулинопения и гипергликемия повышают активность протеинкиназы через увеличение содержания в клетках диацилглицерола, одна из функций которого - это усиление пе­ремещения протеинкиназы С из неактивного пула фермента в цитозоле в его активный мембранный пул. Полагают, что изменения активности про­теинкиназы С, связанные с сахарным диабетом и гипергликемией, проис­ходят преимущественно в сосудистой стенке, где вследствие инсулинза­висимого сахарного диабета растет активность специфической для сосу­дистой стенки бета-И-протеинкиназы С. В основном рост активности про­теинкиназы С меняет функциональное состояние сосудистой стенки по­средством модуляции экспрессии генов эндотелиальных и других клеток сосудистой стенки.

Данные, полученные при экспериментальном исследовании влияний гипергликемии на обмен веществ, свидетельствуют, что рост активности протеинкиназы С вследствие гипергликемии не связан с изменением осмо- ляльности внеклеточной жидкости и со сдвигами в обмене сорбитола.

Обусловленные гипергликемией рост содержания диацилглицерола и активности протеинкиназы С при инсулинзависимом сахарном диабете возникают не сразу и не сразу подвергаются обратному развитию после устранения гипергликемии. Тут мы имеем дело еще с одним проявлением общей для развития патологических процессов закономерности, то есть тенденции к эндогенизации - относительной потери связи источников их развития с первичным причинным фактором. Причина эндогенизации в данном случае состоит в том, что протеинкиназа С, комплексно меняя экспрессию генома клетки формирует патологическую систему взаимо­действия элементов генетического материала клетки как причины перси- стирования диабетической ангиопатии (это всего лишь наше предполо­жение - В.Ю. Шанин).

Полагают, что гипергликемия вызывает патогенные межклеточные взаимодействия как причину диабетической ангиопатии через образова­ние соединений на основе ковалентных связей глюкозы с ингредиентами клеточных мембран и (или) циркулирующими с кровью липопротеинами и белками. Процесс образования таких соединений называют нефермент­ным гликолизировсшием. Через соединение глюкозы ковалентными связя­ми с аминогруппами протеинов клеточных мембран, ядерных белков и дезоксирибонуклеиновой кислоты происходит образование так называе­мых транзиторных промежуточных продуктов неферментного гликоли- зирования. Эта реакция достигает своего равновесия за несколько недель. В дальнейшем промежуточные продукты неферментного гликолизирова- ния служат субстратами для образования конечных продуктов нефер­ментного гликолизированш. С образованием конечных продуктов нефер­ментного гликолизирования реакция становится необратимой. Конечные продукты неферментного гликолизирования могут обуславливать пато­генную модуляцию экспрессии генома клеток сосудистой стенки как при­чину диабетической микроангиопатии. Кроме того, они служат субстра­тами образования свободных кислородных радикалов, которые повреж­дают наиболее в функциональном отношении активные фосфолипиды клеточных мембран и еще в большей степени стабилизируют конечные продукты неферментного гликолизирования.

Конечные продукты неферментного гликолизирования образуются во внеклеточном пространстве через соединение глюкозы ковалентными связями с липопротеинами низкой плотности, альбумином и гемоглоби­ном. Образование конечных продуктов неферментного гликолизирования на поверхности клеточных мембран меняет их механические свойства, повышая жесткость мембраны. В результате плазматическая мембрана эритроцитов становится более ригидной, что снижает деформируемость эритроцита как необходимое условие нормальной микроциркуляции (незатрудненного прохождения эритроцитов по микрососудам и капил­лярам). Эритроциты с патологически низкой вследствие гипергликемии и неферментного гликолизирования деформируемостью при прохожде­нии по микрососудам активируют эндотелиальные клетки через усилен­ное трение о часть их наружной мембраны, обращенной в просвет мик­рососуда. Активация эндотелиоцитов служит первым этапом патоген­ных межклеточных взаимодействий, приводящих к диабетической мик­роангиопатии.

Кроме того, звеном патогенеза диабетической микроангиопатии явля­ется утолщение базальной мембраны капилляров в результате образова­ния входящим в ее состав коллагеном и глюкозой конечных продуктов неферментного гликолизирования, при котором молекулярные цепочки, составляющие коллаген, соединяются между собой попереречными свя­зями в виде молекул глюкозы. В результате базальная мембрана не только утолщается. В ней падает содержание протеогликанов, а функционирова­ние интегриновых рецепторов сосудистой стенки меняется таким обра­зом, что возникают дисфункции всех ее клеточных элементов.

Интенсивность образования конечных продуктов неферментного гли­колизирования представляет собой прямую функцию длительности ги­пергликемии и степени патологического возрастания концентрации глю­козы в циркулирующей крови.

При длительной гипергликемии конечные продукты неферментного гликолизирования (КПНфГ) начинают циркулировать с кровью и фик­сируются на наружной поверхности ее мононуклеарных фагоцитов, ко­торая содержит рецепторы специфические по отношению к КПНфГ. В результате происходит системная активация мононуклеарных фагоци­тов, циркулирующих с кровью. Активированные мононукпеары начи­нают высвобождать такие цитокины как фактор некроза опухолей, ин­терлейкин-1, что приводит к гиперцитокинемии. Гиперцитокинемия че­рез системные активацию эндотелиоцитов и рост экспрессии их тромбо­генного потенциала вызывает диабетическую микроангиопатию на уровне всего организма.

Если атеросклероз считать результатом хронического воспаления со­судистой стенки, основным клеточным эффектором которого являются активированные клетки системы мононуклеарных фагоцитов, то гиперци- токинемию вследствие активации мононуклеаров в результате воздейст­вия на них КПНфГ можно предположительно признать фактором ускоре­ния атеросклероза у больных сахарным диабетом и диабетической микро- ангиопатией.

Длительная гипергликемия и неферментное гликолизирование приво­дят к образованию связей в виде молекул глюкозы, связанных с амино­группами, между цепочками нуклеотидов дезоксирибонуклеиновой ки­слоты (ДНК). Это вызывает дисфункции генетического материала эндо­телиоцитов, обусловленные изменением строения двойной спирали ДНК, что предположительно можно считать еще одним фактором диабетиче­ской микроангиопатии.

В эксперименте было показано, что инфузия растворов, содержащих конечные продукты неферментного гликолизирования, вызывает харак­терные для диабетической микроангиопатии утолщение базальной мем­браны микрососудов и патологические изменения сократимости гладко­мышечных элементов сосудистой стенки. При этом ослабляется физиоло­гическая реакция расширения сосудов в ответ на действие такого медиа­тора как оксид азота. В этой связи были сделаны предположения о меха­низме ускоренного развития тяжелой первичной артериальной гипертен­зии у больных сахарным диабетом и длительной гипергликемией, кото­рый состоит в потере гладкомышечными клетками сосудистой стенки нормальной реактивности по отношению к расширяющему сосуды дейст­вию оксида азота.

Обусловленный гипергликемией рост утилизации глюкозы как суб­страта гликолиза или образования полиола увеличивает отношение со­держания в клетке восстановленной формы никотинамидадениндинукле- отида к его окисленной форме (ЫАОН/ИАЕ)). Предполагают, что рост со­держания в клетке ИАОН представляет собой следствие интенсификации обмена сорбитола и утилизации глюкозы в реакциях пентозного шунта, что в частности приводит к образованию 1,3-дифосфоглицерата. Рост ЫАОН/ЫАО патогенно влияет на клеточные функции через патологиче­ские изменения а) синтеза диацилглицерола, б) функционирования систем восстановления структуры дезоксирибонуклеиновой кислоты и в) окисле­ния жирных кислот. В эксперименте было продемонстрировано обратное развитие диабетической микроангиопатии под влиянием пирувата как ме­таболита, снижающего ЫАОН/ЫАЕ).

Самым ранним из гистопатологических сдвигов при диабетической ретинопатии является потеря капиллярами сетчатой оболочки своих перицитов. За несколько лет хронической гипергликемии соотношение между эндотелиальными клетками и перицитами ретинальных микросо­судов может снизиться от нормального 1:1 до патологического 1:10. Кроме того, диабетическую микроангиопатию на уровне сетчатой обо­лочки глаза характеризуют расширение капилляров, утолщение их ба­зальной мембраны, рост проницаемости и возникновение капиллярных микроаневризм. Все эти патологические изменения капилляров сетчатой оболочки можно связать с утратой нормальных межклеточных взаимо­действий между перицитами и эндотелиальными клетками. Известно, что гипергликемия угнетает клеточный рост перицитов. Перициты ока­зывают на эндотелиальные клетки регуляторные влияния, которые слу­жат необходимым условием нормальной экспрессии эндотелиоцитами цитокинов. В результате потери перицитов экспрессия генома и клеточ­ный рост эндотелиоцитов претерпевают патологические изменения. Это обуславливает потерю эндотелиоцитами способности обеспечивать нор­мальный кровоток в капиллярах. В результате часть капилляров оказы­вается обтурированными микротромбами и появляются капилляры, не содержащие крови («капилляры-призраки»). Вторичная микроциркуля- торная гипоксия приводит к локальному росту концентрации соответ­ствующих факторов клеточного роста, что обуславливает разрастание капилляров как причину пролиферативной диабетической микроан- гиопатии на уровне сетчатой оболочки глаза (пролиферативная рети­нопатия).

Пролиферативную ретинопатию характеризует прорастание новообра- зуемых капилляров в стекловидное тело. Новые капилляры неполноцен­ны. Число окружающих их перицитов резко снижено. В результате стенка капилляров теряет свои нормальные свойства барьера между кровью и интерстицием, что служит причиной множества кровоизлияний в сетча­тую оболочку, ее отслойки и потери зрения. Из факторов клеточного рос­та и цитокинов, вовлеченных в патогенез пролиферативной ретинопатии, следует выделить следующие: основные и кислые факторы роста фибро- бластов, инсулиноподобный фактор роста I, бета-трансформирующий фактор клеточного роста, а также сосудистый эндотелиальный фактор клеточного роста.

Гипертрофия мезангиальных клеток почечных клубочков у больных сахарным диабетом во многом составляет диабетическую нефропатию. В результате пролиферации клеток мезангия клубочки теряют фильтра­ционную поверхность, формируемую эндотелиальными и эпителиаль­ными клетками. При этом утолщается базальная мембрана и теряются эндотелиальные и эпителиальные клетки. Все это завершается склеро­зом почечных клубочков и чреватым танатогенезом угнетением экскре­торных функций почек. При диабетической нефропатии в клубочках растет содержание таких факторов клеточного роста, как альфа-фактор некроза опухолей, бета-трансформирующий фактор клеточного роста, фактор клеточного роста тромбоцитов, а также основной фактор роста фиброластов.

Развитие диабетической нефропатии и гипертрофию мезангиальных клеток связывают с ростом содержания в циркулирующей крови ангио- тензина II. При этом полигенную наследственную предрасположенность к развитию диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом связывают с полиморфизмом генов ангиотензинпревращающего фер­мента и ангиотензиногена. Максимальный уровень риска диабетической нефропатии и соответственно предрасположенности к ней у больных са­харным диабетом фиксируют тогда, когда ген ангиотензинпревращаю­щего фермента содержит два аллеля О, а ген ангиотензиногена состав­ляют два одинаковых аллеля, экспрессия которых дает молекулу ангио­тензиногена, в которой на 235 позиции находится треонин. Кроме того, свою лепту в предрасположенность к диабетической нефропатии вносит полиморфизм гена рецептора ангиотензина II, который предположи­тельно содержит наружная мембрана клеток мезангия. Если вспомнить о том, что определенная системная гиперактивация эндотелиальных кле­ток, участвующих в образовании ангиотензина II, во многом составляет патогенез осложнений сахарного диабета и, то можно считать диабети­ческую микроангиопатию инициирующим моментом роста образования ангиотензина II, который происходит особенно интенсивно при соответ­ствующем полиморфизме генов.

Образование конечных продуктов неферментного гликолизирования миелина предположительно лежит в основе диабетической нейропатии, которая в начале развития захватывает тонкие нервные волокна. Если оценивать вагальные регуляторные влияния на сердце, фиксируя вариа­бельность частоты сердечных сокращений при глубоком дыхании и ори­ентируясь на возрастную норму, то у большинства больных инсулинзави­симым сахарным диабетом можно выявить признаки блокады вагальных регуляторных влияний на сердце, которая приводит к меньшей вариа­бельности. С возрастом вариабельность падает. Снижение вариабельно­сти частоты сердечных сокращений при глубоком дыхании у больных ин­сулинзависимым сахарным диабетом происходит в несколько раз быст­рее. Данные, полученные при исследовании вариабельности частоты сер­дечных сокращений при глубоком дыхании свидетельствуют, что диабе­тическая нейропатия развивается у большинства из них, но только у не­большой части таких пациентов она приводит к заметным и тяжелым по­следствиям нарушений вегетативной регуляции функций:

• ощущению жара и боли в конечностях;

• патологически интенсивному потоотделению;

• задержке мочеиспускания;

• расстройствам сердечной проводимости со снижением интервала С)Т, сердечным аритмиям;

• диареям и запорам;

• угнетению моторики желудка как причины застоя желудочного со­держимого и рвоты.

ДИАБЕТИЧЕСКИЕ КОМА И КЕТОАЦИДОЗ

Ведущее звено кетоацидоза - это недостаточная секреция инсулина, то есть его высвобождение, низкое относительно уровня секреции гормо- нов-антагонистов. Это обуславливает усиление липолиза и рост содержа­ния в крови свободных жирных кислот. Патогенно высокая интенсив­ность окисления жирных кислот в печени как следствие их высокой кон­центрации в циркулирующей плазме крови ведет к повышенному образо­ванию печенью так называемых кетоновых тел (ацетона, ацетоацетата и бета-гидроксибутирата), молекулы которых содержат карбониловую группу С=0. Одно из кетоновых тел, бета-гидроксибутират - это гидро­ксильная кислота. У больного инсулинзависимым сахарным диабетом скорость высвобождения печенью кетоновых тел может бьггь очень высо­кой, достигая уровня в 100ммоль/ч. У больных с кетоацидозом как ос­ложнением сахарного диабета (диабетический кетоацидоз) выявляют ке- тонемию (появление кетоновых тел в плазме крови), кетонурию (кетоно­вые тела в конечной моче), гиперлипидемию, гипергликемию и глюкозу- рию. Глюкозурия как причина осмотического диуреза вызывает поли- урию, в свою очередь приводящую к дефициту объема внеклеточной жидкости и гипокалиемии.

У пациента с инсулинзависимым сахарным диабетом при гиперглике­мии многие клетки испытывают дефицит глюкозы как источника свобод­ной энергии, что образно определяют как «голодание среди изобилия». При этом альтернативным источником энергии могут выступать продук­ты неполного метаболизма липидов, кетоновые тела. В этой связи интен­сификацию образования кетоновых тел печенью следует рассматривать как защитную реакцию, которая всегда избыточна относительно стимула, ее обусловившего. Как защитно-патогенная реакция усиление кетогенеза не устраняет системный дефицит свободной энергии, а через метаболиче­ский ацидоз усиливает его.

В усилении кетоза как причины метаболического ацидоза при увели­ченном АПП играет роль действие гормона-антагониста инсулина глюка- гона, который усиливает кетогенез. Глюкагон усиливает кетогенез, уве­личивая в печени содержание малонилкоэнзима А, повышая активность карнитинацилтрансферазы I и вызывая перемещение жирных кислот из цитозоля гепатоцитов в их митохондрии, которые через бета-окисление превращают жирные кислоты в кетоновые тела.

Рост концентрации протонов в жидкой части притекающей к сердцу крови угнетает его сократимость при снижении чувствительности адре- норецепторов сосудистого русла к эндогенным вазопрессорам-кате- холаминам. При этом на периферии стремительно нарастающий кетоаци­доз вызывает дилатацию сосудов сопротивления. Все это приводит к опасной артериальной гипотензии, основными звеньями патогенеза кото­рой являются:

• снижение минутного объема кровообращения через падение сокра­тимости, ударного объема левого желудочка и его фракции изгнания;

• снижение общего периферического сосудистого сопротивления.

Артериальную гипотензию у больного с диабетическим кетоацидозом усиливают дефицит объема внеклеточной жидкости и гипокалиемия, вы­зывающая сердечные аритмии. В этой связи диабетический кетоацидоз следует признать критическим состоянием, которое без неотложной кор­рекции может привести к летальному исходу.

Диабетический кетоацидоз у молодых больных иногда знаменует со­бой развитие сахарного диабета. У больных с диабетическим кетоацидо­зом гипергликемия связана не только с инсулинопенией, но и выступает следствием падения скорости клубочковой фильтрации в ответ на дефи­цит объема внеклеточной жидкости, обусловленный полиурией. Сниже­ние концентрации бикарбонатного аниона в плазме крови до уровня меньшего, чем 10 ммоль/л, обычно сопровождается выраженной компен­саторной гипервентиляцией при глубоких и частых вдохах через равные временные интервалы (дыхание Куссмауля).

По мере роста содержания в плазме крови глюкозы и протонов нару­шения сознания прогрессируют от его умеренного угнетения до комы, в патогенезе которой, кроме артериальной гипотензии и ацидоза, роль звена патогенеза предположительно может играть реакция нейронов головного мозга на патологическое возрастание осмоляльности внеклеточной жид­кости. Если причина диабетического кетоацидоза - это нерегулярное вве­дение инсулина, то диабетический кетоацидоз обычно развивается через 12-24 ч после введения последней дозы. Оперативное вмешательство, травма и другие патологические состояния как причины и следствия па­тогенного стресса с интенсивным выбросом в кровь гормонов антагони­стов инсулина ускоряют развитие диабетического кетоацидоза.

Если диабетический кетоацидоз развивается медленнее, то к звеньям патогенеза недостаточности кровообращения вследствие сахарного диа­бета и метаболического кетоацидоза присоединяется падение ОВнЖ, обу­словленное полиурией, вызванной осмотическим диурезом. В таком слу­чае артериальная гипотензия особенно выражена и опасна.

У большинства больных инсулинозависимым сахарным диабетом концентрация калия во внеклеточной жидкости и в жидкой части плазмы крови повышена вследствие инсулинопении, при которой недостаток ин­сулина служит причиной недостаточного вхождения калия в клетки. Если течение болезни осложняет развитие диабетической нефропатии, то ги- перкалиемия - это результат не только недостаточной секреции инсулина, но и падения экскреторной функции почек. Кроме того, выход калия из клеток как причину гиперкапиемии обуславливает преобладание на сис­темном уровне катаболических процессов над анаболическими вследст­вие превалирования в организме эффектов катаболических гормонов ан­тагонистов инсулина. Гиперкалиемия через сердечные аритмии обостряет недостаточность сердца, вызванную метаболическим кетоацидозом.

Если развитие диабетического кетоацидоза идет медленней, то у части больных успевают развиться гиповолемия и гипокалиемия как следствия полиурии. Второй механизм развития гипокалиемии у больных с диабе­тическим кетоацидозом - это действие на почки высокой действующей концентрации минералкортикоидов, секреция которых растет в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости.

У больных с диабетическим кетоацидозом часто выявляют гипонат- риемию, которую вызывают:

• рост концентрации глюкозы во внеклеточной жидкости как фактор перемещения воды из клеток во внеклеточный жидкостной сектор. Вода выходит из тех клеток, в которые глюкоза проникает только при нормальном действии на них инсулина и ненарушенной кле­точной реакции на эффект гормона;

• потери натрия и воды организмом вследствие полиурии, которые восполняются только растворами гипоосмоляльными относительно внеклеточной жидкости.

Гипонатриемия может быть звеном патогенеза комы вследствие обо­стрения сахарного диабета. Причина гипонатриемии - это снижение по­чечного клиренса свободной воды из-за диабетической нефропатии. Если во внеклеточном пространстве концентрация катиона натрия падает, то вода устремляется в церебральные нейроны, что ведет к их отеку.

Диабетическая кома - это потеря сознания вследствие обострения инсулинзависимого сахарного диабета. Диабетическую кому вызывают:

• метаболический кетоацидоз, который всегда выступает звеном па­тогенеза диабетической комы;

• артериальная гипотензия вследствие падения сократимости сердца, общего периферического сосудистого сопротивления и гиповоле- мии, связанной с полиурией;

• гипер- или гипокалиемия;

• патологическая реакция нейронов головного мозга на гиперосмо- ляльность, обусловленную гипергликемией;

• гипонатриемия.

У диабетической комы нет механизма развития, который можно при­знать универсальным. Патогенез комы вследствие обострения инсулинза­висимого сахарного диабета всегда конкретен и индивидуален. Так, у больного с диабетической нефропатией сердечная недостаточность в ос­новном связана с диабетическим кетоацидозом и гиперкалиемией как следствием инсулинопении или (и) резистентности к инсулину и сниже­ния экскреторной функции почек. Если больной обезвожен вследствие полиурии, то сердечная недостаточность может быть обусловлена не только кетоацидозом и гиповолемией, но и гипокалиемией, вызывающей нарушения сердечного ритма.

Первоочередная цель интенсивной терапии больных в состоянии диабе­тической комы - это прекращение кетогенеза. Кетогенез приостанавлива­ют введением инсулина. Сначала внутривенно вводят 5-10 единиц инсули­на, после чего начинают непрерывную внутривенную инфузию его изоос- моляльного по отношению к плазме раствора со скоростью 2-10 единиц в час. Несмотря на то, что действие инсулина сразу прекращает липолиз, пе­рестройка эндокринного звена регуляции обмена веществ через антиката-

болическое и анаболическое действия инсулина происходит не сразу, так как экзогенный инсулин не устраняет мгновенно превалирования на сис­темном уровне эффекта катаболических гормонов антагонистов инсулина. Поэтому из-за персистирования кетогенеза, несмотря на непрерывную ин- фузию раствора инсулина, концентрация бикарбоната во внеклеточной жидкости остается неизменной длительное время после начала введения гормона. Анионный пробел плазмы возвращается в нормальные пределы в течение 8-10 ч после начала терапии инсулином, что свидетельствует об остановке кетогенеза.

Обычно артериальная гипотензия при систолическом артериальном давлении меньшем, чем 90 мм рт. ст., у больных с диабетическим кетоа- цидозом свидетельствует о дефиците ОВнЖ в результате полиурии. По­этому таким больным начинают внутривенную инфузию изоосмоляльных по отношению ко внеклеточной жидкости растворов, каждые полчаса вливая в вену 1000 мл, пока систолическое артериальное давление не воз­растет до уровня в 100 мм рт. ст. Если уровень гипергликемии под влия­нием терапии инсулином и вследствие гемодилюции становится ниже, чем 250 мг/дл, то к инфузируемым растворам для предотвращения ятро- генной гипогликемии добавляют глюкозу в адекватной дозе.

Если гипокалиемия у больного с диабетическим кетоацидозом обу­словлена потерями калия вследствие полиурии, то при повышенном диу­резе содержание калия в моче больше, чем 20 ммоль/л. При интенсивной терапии таких больных в каждый литр инфузируемых изоосмолярных растворов добавляют 20-40 ммоль калия. Если содержание калия в плаз­ме крови больше, чем 5 ммоль/л, то калий к растворам не добавляют. Не­смотря на гиперкалиемию, повышенное содержание калия в моче и поли- урия служат показаниями для добавления 20 ммоль калия в каждый литр вливаемых растворов.